Diabeter

De insulineproductie behouden en de betacellen beschermen bij mensen die net type 1 diabetes hebben. Dat zijn de eerste veelbelovende resultaten van een immunotherapie-onderzoek, die vorige week werden gepubliceerd. Dr. Henk-Jan Aanstoot legt uit wat dit onderzoek inhoudt. Over stress, tolerantie en meer dirigenten...

Door Henk-Jan Aanstoot, kinderarts en onderzoeker Diabeter

Op woensdagavond komen diverse belangrijke medische en wetenschappelijke bladen met hun nieuwste nummer uit. Vaak ontstaat dan wat rumoer als er een interessant artikel wordt gepubliceerd: een doorbraak…, genezing binnen handbereik…, slechts een kwestie van enkele jaren….  Na de hype van dat moment dooft het vaak weer uit. Dat is bij onderzoek naar type 1 diabetes ook wel het geval. Gelukkig gaan de onderzoekers door, waar de journalisten weer even verdwijnen en wordt stap voor stap aan een oplossing en genezing gewerkt.

Nieuwe studie toont aan dat het kan en werkt

Afgelopen woensdag kwam het nieuwe nummer van Science Translational medicine uit en zag ik dat er een nieuwe, volgens mij echt veelbelovende stap was gemaakt met immunotherapie voor Type 1 diabetes. Met immunotherapie is het afweersysteem bij een groep mensen (twintigers en dertigers) met type 1 diabetes, kort na hun diagnose behandeld. In deze nog kleine studie werd gezien dat in vergelijking met de controlegroep die een placebo kreeg, de insulineproductie gehandhaafd bleef. Gebruikelijk is dat de insulineproductie vermindert. De mensen die behandeld werden bleven zelf insuline maken. Daarnaast toonden de onderzoekers aan dat het afweersysteem van 'agressief' tegen insuline-producerende betacellen nu 'tolerant' is geworden. Over hoe dat zit bij type 1 diabetes, over wat er bij immunotherapie wordt gedaan en wat er nu verder zal gebeuren gaat dit verhaal.

Type 1 diabetes = Stress + afleesvergissing + afweervergissing

Type 1 diabetes ontstaat doordat het eigen afweersysteem de insuline-producerende beta-cellen bedreigt. Waarom het afweersysteem dat doet is deels onbekend en heeft in elk geval te maken met 'intracellulaire stress': de super-gespecialiseerde betacellen kunnen uitstekend aan de grote vraag naar insuline voldoen, maar hun specialisatie als insulinefabriek heeft een prijs: hun 'huishouding' en bescherming is niet zo heel goed.  Onder druk van buiten (grote insulinevraag, infecties, bepaalde stoffen) kunnen ze soms niet meer goed functioneren en maken fouten zoals 'afleesvergissingen'. Door dergelijke fouten ontstaan er stoffen die het immuunsysteem flink op hol kunnen brengen. In een eerder blog: van afweervergissing naar afleesvergissing, legden we dat uit aan de hand van onderzoek uit onder meer het LUMC. 

Door de fouten kan het afweersysteem de eigen insulinecellen als lichaamsvreemd gaan zien en ze gaan aanvallen. Dat noemen we 'autoimmuniteit': een afweerreactie tegen eigen cellen.

In plaats van ze te tolereren gaat de afweer een afweerreactie tegen ze maken. Dat lijkt, naast celstress, ook voor een deel te komen doordat ook de regeling van het afweersysteem niet helemaal goed is: er zijn te weinig regelcellen (dirigenten). Het gevolg is dat een deel van de betacellen dood gaat en dan andere direct stoppen met insuline maken om niet ook het slachtoffer van die afweerreactie te worden ( een soort 'verlamming'). Dat zorgt er weer voor dat er te weinig insuline is en er ontstaat type 1 diabetes. Van een afleesvergissing onder stress ga je dan naar een afweervergissing die de diabetes veroorzaakt.

Van autoimmuniteit naar tolerantie door meer dirigenten

Wat geeft de betacel dan stress? De stressfactoren van de beta-cel zijn niet goed bekend en dus ook nog niet makkelijk in de hand te houden. Bovendien weten we dat die 'stress-fase' al tot tientallen jaren vóór het ontstaan van de kenmerkende type 1 diabetes-symptomen kan hebben plaatsgevonden, wellicht zelfs al voor de geboorte. Is die 'trigger' eenmaal geweest bij iemand dan kan de autoimmuun-reactie doorgaan. En onze afweer is erg goed, dus kan jarenlang zo'n vergissing onthouden en tegen de betacellen in gaan. Wil je beta-cellen dus redden of beschermen, dan moet je hoe dan ook van de auto-immuniteit af. Daarvoor is dit nieuwe onderzoek belangrijk. Het is de eerste immunotherapie bij type 1 waarbij met behulp van zogenaamde antigen specifieke immunotherapie betacellen konden worden beschermd, insulineproductie werd behouden en afweercellen hun agressieve gedrag tegen betacellen verloren. Allemaal doordat er meer en betere dirigenten kwamen.

Het onderzoek: antigen-specifieke immunotherapie

Net als bij het nog lopende onderzoek van Prof Bart Roep is het in deze fase van belang om patiënten te onderzoeken die 'immunologisch op elkaar lijken'. Daarom werden uit 233 mogelijke deelnemers 24 mensen geselecteerd  van 18 tot 45 jaar oud met dezelfde erfelijke immunologische kenmerken (HLA). Allen hebben ze nog een meetbare insulineproductie (door een positieve c-peptidetest) en andere vergelijkbare kenmerken. Van deze 24 ontvingen er acht een placebobehandeling. Negen mensen kregen gedurende 6 maanden elke 2 weken een injectie en 10 mensen kregen met elke 4 weken een injectie. Antigen-specifieke immunotherapie houdt in dat een bij de afweervergissing betrokken eiwit wordt geïnjecteerd in de huid, net als een vaccinatie.

Welk eiwit is nodig om tolerantie en 'dirigenten te krijgen?

Insuline is één van de eiwitten waartegen het afweersysteem bij type 1 diabetes zich richt. Elk eiwit, ook insuline, wordt gemaakt uit aminozuren. Insuline is, voordat het in het bloed komt,  groter. We noemen het dan proinsuline. Om van de cel in het bloed te komen moet er een klein stukje af. De onderzoekers gebruikten juist een deel van het proinsuline, zogenaamde peptide C19-A3. Uit eerder onderzoek wisten ze dat het afweersysteem van mensen die type 1 krijgen dit als bijzonder vreemd herkent en er zeer agressief op reageert. Proinsuline peptide C19-A3 werd via de injecties in de bovenste huidlaag (intradermaal) in de bovenarm gegeven. Daar wordt het nauwkeurig door het afweersysteem onderzocht en het bijzondere is dat in plaats van 'agressie' er nu 'tolerantie' op ging treden. De onderzoekers konden dat in afweercelstudies aantonen op verschillende wijzen. Ook had de tolerantie direct gevolgen voor de betacellen: ze bleven insuline maken en 12 maanden na de diagnose was er een groot verschil in de hoeveelheid insuline die moest worden gespoten. Er werden geen bijwerkingen gevonden.

Sensibilisatie

Je kunt deze nieuwe therapie wel vergelijken met sensibilisatie tegen bijvoorbeeld hooikoorts. Dan reageert onze afweer tegen eiwitten uit gras. Door je lichaam voorzichtig en regelmatig dergelijke 'antigenen' te laten zien wordt je weer tolerant voor gras: sensibiliseren.  Bij tumoren wordt ook immunotherapie ingezet. Dan wordt juist geprobeerd om de tolerantie voor tumorcellen te breken en de afweer juist agressief te maken. Dit geeft al aan dat de afweer een 'Yin' en een 'Yang' kant heeft en dat we goed onderzoeken of immunotherapieën veilig zijn. Ook is nog niet bekend hoe lang zo'n effect kan aanhouden. Deze behandeling werkt goed bij mensen met bepaalde erfelijke afweerprofielen, het zogenaamde HLA. Bij mensen met andere HLA-profielen moet nog worden onderzocht welke antigen-specifieke therapie het beste zou kunnen worden gebruikt.

Een nieuwe succesvolle stap… en nu verder!

De onderzoekers uit het Verenigd Koninkrijk hebben met dit onderzoek een belangrijke stap gezet. Immunotherapie bij type 1 diabetes is mogelijk, lijkt veilig en toepasbaar als je net diabetes hebt. Belangrijke vraag is natuurlijk of deze therapieën ook later in je leven met diabetes kunnen worden ingezet. Het herstel van de afweer is immers één stap, maar ook moeten de betacellen natuurlijk weer 'aan de praat'. In het LUMC wordt door de onderzoeksgroep van Prof Bart Roep hard gewerkt aan een vergelijkbare, maar net iets andere therapie, het DSense onderzoek. Hierbij worden de afweercellen buiten het lichaam behandeld (met onder meer een vorm van vitamine D3) en weer teruggegeven als 'dirigent'. Patiënten die aan deze studie meedoen zijn ook onder behandeling bij Diabeter. Ook hiervoor moesten om negen deelnemers te vinden er veel mensen (bijna 200) worden onderzocht. Spannende tijden dus voor het onderzoek en zeker voor de deelnemers. Hoe dan ook:  immunotherapie is een nieuwe ontwikkeling bij type 1 diabetes waar we meer van gaan horen.

Meer blogs van dr. Henk-Jan Aanstoot, diabetesonderzoeker:

Meer lezen: