NIEUWSBERICHT

Hoe kom je aan nieuwe betacellen?

28 oktober 2021

Hoe kom je aan nieuwe betacellen?

Met alle nieuwe behandelmogelijkheden gaan we langzaam naar een tijd toe dat glucoseregeling automatisch kan worden gedaan. Een 'technische genezing' wordt dat wel genoemd. Maar een echte oplossing is natuurlijk een echte genezing. Bij type 1 diabetes heb je twee problemen daartoe op te lossen: een absoluut tekort aan insuline doordat de insuline-makende cellen (betacellen) zijn uitgeschakeld plus een afweersysteem dat 'een levenslange hekel gekregen heeft aan betacellen'. Als je Type 1 DIabetes (T1D) wilt genezen moet je voor beide problemen een oplossing hebben. In onze blogs hebben we al vaker besproken over hoe die afweer zouden kunnen 'repareren' of opnieuw naar school sturen. We doen onderzoeken daarnaar zoals de DSense trial met prof Bart Roep en team, de Diagnode-2 trial en anderen.  Maar als je het immuunsysteem dan uiteindelijk temt, zijn er dan nog genoeg betacellen om van de T1D af te komen? En hoe kom je dan aan genoeg 'nieuwe' insuline-cellen als er niet meer genoeg zijn? Zijn stamcellen de oplossing? Afgelopen week kondigde het bedrijf Vertex aan dat hun stamceltechniek succesvol werkte en bij een eerste patient nu 90 dagen de insulinetoediening vrijwel verving. Zulk nieuw onderzoek is veelbelovend, maar er is nog een lange weg te gaan.

Oude en nieuwe betacellen

Bij type 1 diabetes gaan (in tegenstelling tot wat we vroeger dachten) lang niet alle betacellen dood. Een deel van die betacellen weet de autoimmuun-afweerreactie te ontkomen door 'onder te duiken' en in een soort winterslaap te gaan. Daarnaast produceren sommige van die cellen tot jaren lang na de diagnose nog steeds lage hoeveelheden insuline. Dat is te weinig om glucose te regelen, maar speelt wel een belangrijke rol (lees meer hierover in ons biomarker onderzoek en in onderstaand stukje over de 'Medallists'). Maar stel dat we de afweer helemaal perfect zouden kunnen temmen of opnieuw kunnen trainen, hebben we dan nog voldoende insulinecellen die de glucose kunnen regelen? En hoe komen we anders aan nieuwe? Kunnen we deze 'slapende cellen' wekken? Hebben we stamcellen nodig? En kan dat al? Hieronder een overzicht waar het onderzoek nu staat en naar op weg is.

Nieuwe betacellen doortransplantaties

Intussen zijn er een gelukkig methoden bekend die ons aan (nieuwe) betacellen kunnen helpen. De nu bekende en toegepaste zijn natuurlijk de eilandjes- en pancreastransplantaties zoals die gedaan worden in LUMC en UMCG.  Dergelijke ingrepen zijn beschikbaar voor een beperkt aantal mensen en gaan gepaard met de noodzaak van levenslange afweeronderdrukking. Want naast de 'normale' kans op afstoting van een donororgaan speelt ook hier weer het afweergeheugen van de ontvangende mens met diabetes: dat afweergeheugen wilde juist van betacellen af. Gelukkig kan deze behandeling als het noodzakelijk is voor een sterke verbetering zorgen, maar het altijd beperkte aantal donoren beperkt ook de mogelijke toepassingen. Meer over transplantatie van eilandjes hoor je in dit gesprek op DiabetesPlus van Wietske en Anton en hier met Professor Eelco de Koning over transplantatie en onderzoek naar betacellen. In Nederland wordt veel onderzoek gedaan naar verdere verbetering van die eilandjes door ze bijvoorbeeld, nadat ze zijn verzameld uit donor materiaal, 'in te pakken' in een soort kunstmatig weefsel dat het afweersysteem buiten de deur houdt. Lees meer over dergelijk onderzoek van bijvoorbeeld  Professor Paul de Vos in UMCG en zijn groep, van Dr. Aart van Apeldoorn in Maastricht UMC+ en van professor Marcel Karperien aan de Universiteit Twente.

Stamcellen en voorlopercellen om betacellen kweken

Als je betacellen in het lab zou kunnen kweken, dan zou je die 'inpak-technieken' ook goed kunnen gebruiken. Inmiddels kan men in het lab zeker betacellen maken. Tot voor kort hadden die nieuwe betacellen wel vaak wat problemen:1)  inpakken moet (anders valt het afweersysteem ze alsnog aan), zonder 'verpakking' zijn medicijnen nodig die de afweer platleggen (en die zijn soms 'giftig' voor betacellen) 2) stamcellen en 'veranderde' cellen zijn enthousiaste groeiers, maar teveel groei kan gevaarlijk zijn (tumorvorming) en 3) Op deze manier gemaakte betacellen zitten vaak wel tjokvol insuline, maar reageerden nauwelijks op glucoseverhogingen: er kwam te weinig insuline uit als dat nodig was. Maar het stamcel onderzoek heeft inmiddels heel wat opgeleverd.

Waar dit onderwerp vroeger zeer controversieel was, omdat stamcellen oorspronkelijk alleen uit (bevruchte) embryo's konden worden verkregen (zgn hESC's humane embryonale stamcellen) is dit onderwerp in stroomversnelling aan het komen nu stamcellen uit diverse weefsels (huid, bloed, lever etc) kunnen worden geïsoleerd (zgn. iPSC's, geïnduceerde pluripotente stamcellen). Ook dergelijk onderzoek naar stamcellen wordt in Nederland gedaan bij ondermeer de groep van Eelco de Koning die daarbij ook werkt met het Hubrecht lab, een wereldberoemd topinstituut.

Inmiddels is het dus mogelijk om nieuwe betacellen te kweken uit stamcellen. In dit artikel in Nature Endocrinology wordt uitgelegd hoe vanuit hESC's of uit iPSC's nieuw eilandjes kunnen worden gekweekt. Dat is een ingewikkeld proces dat stap voor stap in kaart is gebracht.

Van stamcel naar betacel: volg de route….

Na het in kaart brengen van de ingewikkelde ontwikkeling en route van een stamcel naar een betacel is het gelukt betacellen te maken. Zo heeft onderzoek van het bedrijf Viacyte dat samen met het Center for Beta Cell Therapy in van de VU-Brussel (Prof. Bart Keymeulen en Prof Danny Pipeleers) gedaan. Ze combineerden de al eerder gebruikte Viacyte 'eilandjes-verpakkingsmodule' (PEC-Direct) met hun betacel voorlopercellen (PEC-01) en implanteerden dat samen bij mensen met type 1 diabetes. De studie loopt nog maar de resultaten van een eerste succesvolle patient werden in juni 21 getoond. Na 90 dagen bleken de nieuwe 'verpakte' cellen prima insuline te maken en was de regeling van de patient sterk verbeterd.

In oktober 21 kwam de site beyondtype1.org met nieuws over een vergelijkbaar experiment. De eerste patient die met VX-880 (een vergelijkbaar product van voorlopercellen van het bedrijf Vertex ) werd behandeld had 90 dagen later in plaats van 34E insuline, slechts 3E per dag nodig. Deze therapie werd zonder 'verpakking' gegeven waardoor de patiënten echter ook afweerremmers moeten gebruiken.

"Interessant, maar dit is toch niet meer dan een hoopvol begin…?"

Natuurlijk, zonder wezenlijke grotere aantallen deelnemers, duidelijke resultaten en ervaring over veiligheid en langer beloop is dit niet meer dan een begin en een sprankje hoop. Toch is het duidelijk dat dit geen toekomstmuziek meer is, maar 'onderzoek in uitvoering' is geworden. Ook hier geldt dat de oplossing geen sprint, maar een marathon is, maar er wordt volop gerend! En hoe! Er is ook in Nederland hiervoor een grote samenwerking opgezet: Het RegMed XB project waar overheid, bedrijven en toponderzoekers werken aan Regenerative Medicine Crossing Borders. Dat is het herstellen en/of maken (=Regenereren) van organen en weefsel en dat doen dat vanuit een heel breed scala van vakken en ervaringen (=Crossing borders: over de grenzen van het eigen vakgebied kijken). De ambitie is er. Voor verschillende ziektes worden 'Moonshots' ontwikkelt: net zo ambitieus als destijds om binnen 10 jaar de eerste mens op de maan zetten. Een van de projecten is het Diabetes Moonshot bedoelt om het ideale product te maken van betacellen en een goede (immuunreactie-werende) 'verpakking'. Daarbij worden voor diverse aandoeningen gezamenlijk technieken ontwikkelt en gebruikt men gemeenschappelijke apparatuur en opzet voor grootschalige productie.

'Voorspellen is moeilijk, zeker als het de toekomst betreft', zei de beroemde Nobelprijswinnaar Niels Bohr ooit. Natuurlijk, het zeker nog enige jaren duren voor we dergelijke genezingsstappen kunnen gaan doen  bij veel mensen met T1D, maar de toekomst is wel begonnen.

Hoe weten we dat 'een beetje insuline zo belangrijk is? Dankzij de 'Medallists'

In de VS krijgen mensen die meer dan 50 jaar type 1 diabetes hebben een medaille. Hiermee wordt hun grote inzet, hun kracht, volharding en voorbeeldfunctie voor anderen geëerd.  Waarom bij de ene persoon deze 50 jaar zonder veel problemen doorliep en bij de andere het een weg was met veel problemen in de regeling, met complicaties en andere medische problemen was reden voor nader onderzoek. Het bleek dat degene met nog steeds een heel klein beetje insulineproductie (te meten aan het zogenaamde c-peptide) veel minder vaak problemen waren tegengekomen. Na diverse aanvullende onderzoeken bij deze groep, maar ook in andere landen, werd duidelijk dat een 'vleugje' 'eigen' insuline weliswaar niet direct de glucosewaardes kan beïnvloeden, maar toch beschermend was. Inmiddels denken we dat andere hormonen zoals glucagon en GLP-1 hier een rol bij spelen en wordt door Diabeter en het UMCG dit verder onderzocht in een JDRF project (Biomarker) en een Diabetesfondsproject (met ook een groep mensen met meer dan 35 jaar T1D). Hiermee zoeken we nieuwe manieren om deze 'eigen insulineproductie;' niet alleen te meten maar ook te beschermen en gebruiken voor toekomstige oplossingen. Naast deze biologische factoren kijken we ook naar andere zaken zoals erfelijkheid, beloop van de diabetes, educatie en psychosociale aspecten. Meer over Biomarker hier en op onze (engelstalige) onderzoeksite: diabeterresearch.com .

Hoe kom je aan nieuwe betacellen?