Diabeter

Nieuws van de ATTD 2023

Door Henk-Jan Aanstoot en Christine Fransman

Elk jaar wordt in februari/maart het congres Advanced Technologies and Treatments For Diabetes gehouden, een congres over de nieuwste ontwikkelingen rond de behandeling qua technologie en geneesmiddelen. Dit jaar was dit van 22 tot 25 februari in Berlijn en Diabeter was daar ook aanwezig.  In onderstaand bericht een van de naar ons idee belangrijke ontwikkelingen.

 

---

Een oude bloeddrukpil beschermt insulinecellen 

Al langere tijd wordt onderzocht of het bloeddrukmiddel verapamil, dat al jaren op de markt is, kan helpen bij type 1 diabetes (T1D). Dit middel, een zogenaamde calcium-kanaal-blokker, zou de schade aan insuline-producerende betacellen kunnen verminderen en zo iemands eigen insulineproductie beschermen en behouden. Verapamil wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk maar ook voor ritmestoornissen en andere hartproblemen. Op de ATTD werden de eerste resultaten besproken van de CLVer studie bij kinderen en jongeren, tegelijkertijd met de publicatie van een wetenschappelijke artikel in het gezaghebbende blad JAMA.

Verapamil beschermde inderdaad de betacellen als je het kort na de diagnose van type 1 diabetes start.

Wat betekent dit en kunnen we nu een stap maken in de behandeling van type 1 diabetes? Hieronder meer daarover.

Wat doet een bloeddrukpil bij type 1 diabetes?

Type 1 diabetes ontstaat als insuline-producerende betacellen worden aangevallen door iemands eigen afweersysteem (meer over ontstaan hier). Zo'n autoimmuunreactie maakt dat de betacellen door de afweercellen worden uitgeschakeld. Op het moment dat door het gebrek aan insuline de verschijnselen van de ziekte ontstaan, zijn er dus nog wel betacellen aanwezig die werken. Helaas zijn die voor een groot deel niet te redden: Een deel gaat dood en een deel 'duikt onder, maar maakt dan ook geen of nauwelijks insuline. Bij de autoimmuun-aanval van het afweersysteem komen allerlei stoffen vrij waardoor de betacellen verder in de problemen komen. Betacellen kunnen eigenlijk maar één ding: insuline maken. Allerlei andere zaken die cellen normaal ook kunnen, waaronder systemen om zich te beschermen tegen stress en afweer, werken door die superspecialisatie op insuline niet goed. Zo ook een systeem dat moet voorkomen dat de cellen dood gaan. De autoimmuun afweercellen 'dicteren ' de betacel om zelf het eiwit Thioredoxin-interacting protein te maken, maar dat is een soort 'zelfmoordactie' (apoptosis genoemd): door dit eiwit aan te maken schakelen de betacellen zich uit en gaan dood. Het blijkt dat verapamil (en andere zogenaamde calcium-kanaal-blokkers) de aanmaak van dat Thioredoxin-interacting protein blokkeert en zo de betacel zou kunnen beschermen. Meer hierover in deze studie waar ook aangegeven wordt dat met T1D gerelateerde ontstekingsstoffen verminderen bij gebruik van verapamil.

Al eerder een dubbelblinde trial om te kijken of het veilig is en werkt (Fase 2 onderzoek bij volwassenen)

In 2018 werd al een eerste 'veiligheids- en effect' studie gedaan met verapamil bij volwassenen en er is natuurlijk ervaring met het gebruik als bloeddruk- en hartziekte-middel, bij volwassenen en kinderen. Dit zgn. fase 2 onderzoek (24 deelnemers, 11 met verapamil, 13 placebo) werd ook uitgevoerd als dubbelblinde studie (noch de arts noch de persoon met diabetes wist of zij/hij het middel of de neppil (placebo) kreeg) werd een gunstig effect gezien. Mensen die het middel kregen maakten na 12 maanden zelf nog steeds meer insuline aan (dus moesten minder toedienen), hadden minder hypo's en een betere glucoseregeling. De stap naar kinderen en jongeren in de nieuwe CLVer trial (van 7-18 jaar) is natuurlijk een spannende, temeer daar we weten dat hoe jonger je bent hoe 'agressiever' het immuunsysteem is. 

Hoe meet je eigen insulineproductie? C-Peptide

Onze betacellen maken insuline. Dat productieproces kent een aantal stappen. Als insuline wordt aangemaakt in de cel dan is het aanvankelijk een groter molecuul. Op weg naar de bloedbaan wordt het kleiner en gaan er 'stukken' vanaf. In het bloed komen uiteindelijk twee delen: insuline en even veel van een afgeknipt stukje dat c-peptide heet. Als insuline uit een ampul komt zit er geen c-peptide bij. In het bloed kun je daarom door het meten van c-peptide weten hoeveel insuline er in het eigen lichaam is gemaakt. De c-peptide test wordt vaak gedaan door eerste een milkshake te geven waardoor de betacellen aan het werk wordt gezet. Op verschillende tijdstippen wordt dan gemeten hoeveel c-peptide er in het bloed zit. Dat geeft aan hoeveel betacellen er nog zijn. In deze studies werd die milkshake-test (mixed meal Tolerance test of MMTT) ook gebruikt.

En waarom is c-peptide blijven maken belangrijk?

Er zijn mensen die tientallen jaren type 1 diabetes hebben en die geen of nauwelijks tekenen van complicaties hebben, nauwelijks (ernstige) hypo's en een 'gemakkelijke' glucoseregeling. In enkele grote studies bleek dat deze mensen zelf nog heel kleine hoeveelheden insuline aanmaakten, te meten an hele lage spiegels c-peptide. De hoeveelheid is zo laag dat we daarbij geen direct effect op de glucosewaarde van verwachten. Indirecte effecten via bijvoorbeeld de glucagoncellen (alfa-cellen) in de alvleesklier is een mogelijkheid. Toch hebben deze mensen allemaal minder problemen met hun T1D. Een 'snufje' eigen insulineproductie helpt dus! Het beschermen of zelf het weer kunnen 'aanzetten' ervan is een belangrijk doel van onderzoek zoals in deze studies. Een vergelijkbare situatie bestaat in de eerste fase na de diagnose die wel met 'honeymoon' (probleemvrije periode) wordt aangeduid.

En nu de CLVer studie: een fase 3 studie om te zien of het effect in een grotere groep blijft.

De CLVer studie was een onderzoek met nog meer onderdelen waarin ook onderzocht werd of het na de diagnose snel op een automatische pancreas (hybrid closed loop, HCL) zetten ook helpt om de betacellen te sparen. Reden daarbij is dat te hoge glucosewaardes giftig zijn voor de betacellen. Scherp glucoseregelen was helaas  in deze studie niet beter om betacellen te sparen. In een andere blog meer hierover en waarom scherpe regeling weliswaar niet bijdraagt aan de betacellen, maar juist toch erg belangrijk is voor iemands toekomst.

De studie is samengevat in deze (Engelstalige) grafische weergave:

Verapamil beschermt

Er waren 88 deelnemers in deze studie, waarvan er 47 verapamil kregen (en 43 de hele studie afmaakten). Dat werd binnen 31 dagen na de diagnose gestart en betrof 1 tablet per dag.

Mensen die verapamil kregen, bleken 12 maanden later 30% meer eigen insuline aan te maken.

Bij 95% van hen was dat boven de te verwachte waarde voor c-peptide en bij de placebogroep was dat bij slechts 71%.

En hoe nu verder?

De onderzoekers concluderen dan ook: Bij de onderzochte kinderen en jongeren met nieuw ontdekte type 1 diabetes gaf één jaar verapamil gebruik een significante bescherming van de eigen insulineproductie (als gemeten met c-peptide) in vergelijking met hen die placebo kregen. Ook stellen de onderzoekers dat nog verder onderzoek nodig is. Vragen die hierbij naar voren komen hebben natuurlijk ook met veiligheid te maken. Hoewel de bijwerkingen als mild worden bestempeld, betreft het wel zaken die ook ernstiger kunnen uitpakken zoals hartritmestoring, te lage bloeddruk en afwijkingen van de lever. Van de 6 mensen die de studie moesten staken vanwege bovenstaande redenen gebruikten 5 het middel en 1 zat in de placebogroep.

Naast veiligheid zijn er natuurlijk vragen over hoe lang zo'n middel werkt of hoe lang je het moet blijven gebruiken.

Deze studie betrof kinderen en jongeren. Hoe zit het bij volwassenen? Bedenk dat minstens de helft van alle mensen met type 1 diabetes na hun 18e jaar de ziekte krijgen. In Europa wordt in het kader van het INNODIA project (een groot type 1 diabetes project gefinancierd door de EU) ook een verapamil studie uitgevoerd (VER-A-T1D)  bij volwassenen van 18 tot 45 jaar. Daarvan worden de eerste uitkomsten eind 2023/begin 2024 bekend.

Uiteraard onderzoeken we bij Diabeter of we snel ook in studieverband of op andere wijze kunnen helpen de kennis en het belang van dit onderzoek verder te ontwikkelen. Hopelijk kunnen we snel met een goedkoop (€0,06 - €0,15 per dag), maar ook veilig geacht middel naar een nog betere gezondheid voor mensen met type 1 diabetes komen.

Wordt vervolgd!