Diabeter

Door dr. Henk-Jan Aanstoot, kinderarts en diabetesonderzoeker

Soms lees je er over in een krant, of hoor je het van iemand: "Na een infectie met het coronavirus kreeg ik diabetes!' Toeval? Oorzaak? Gevolgen? Gaan we de komende tijd veel meer mensen met diabetes zien?

Ja, je kunt na COVID-19 diabetes krijgen. De vragen hoe dat ontstaat, wat je er aan kunt doen en of dat we een 'diabetesgolf' krijgen kunnen we nog niet helemaal beantwoorden, maar er is zeker een relatie tussen diabetes en dat virus waar we allemaal zo genoeg van hebben: SARS-CoV-2, de veroorzaker van COVID-19.

Onlangs kwam een goed overzicht over deze aspecten uit in het belangrijke wetenschappelijke blad Diabetes Care van de hand van Kamlesh Kunti en collega's uit Engeland (1). Reden om aan de hand van hun bevindingen en de verdere literatuur een long-read te schrijven te maken.

De eerste periode COVID-19 bij diabetes

COVID-19 heeft behoorlijk huisgehouden: Inmiddels zijn er in Nederland 20.000 mensen 'zeker' aan COVID-19 overleden, de meeste overigens in de tweede golf. Waarschijnlijk is het aantal (gezien de oversterfte die veel hoger was dan die 20.000) nog hoger. Naast sterfte met al het leed en ellende daaromheen, zijn er ook zeer veel mensen ernstig ziek geworden. Zo hebben er inmiddels sinds het begin van de pandemie 14.000 mensen in Nederland op de IC gelegen. Zij die het overleefden (bijna 10.000) lagen daar gemiddeld 13 dagen.

Risicofactoren ernstig verloop van COVID-19

Juist bij deze meest zieke groep werd al snel gevonden dat er factoren waren die de kans op een ernstig beloop aanzienlijk vergroten. Naast hoge leeftijd, obesitas, nierziektes en hoge bloeddruk was dat ook diabetes (2). Er zijn inmiddels diverse studies gedaan in verschillende landen waaruit bleek dat met name de 'gezondheid' van de bloedvaten een grote rol speelt bij die kans op problemen. En die 'vasculaire gezondheid' is, vooral bij slecht geregelde diabetes over lange tijd, vaak niet goed.

Een lange duur van diabetes en een slechte regeling (hoge HbA1c-waardes, grofweg boven de 9.5% (80 mmol/mol) over lange tijd van jaren) was ook een belangrijke factor. Dat verklaart waarom er bij type 1 diabetes (met naast een lange ziekteduur ook langdurig een slechte regeling), de grootste kans op overlijden was (3). Groter dus dan bij type 2, waar de ziekteduur vaak veel korter is omdat het later in het leven start (4). Daar moet bij gezegd worden dat die kans op ernstig beloop en overlijden door COVID-19 bij volwassenen met type 1 diabetes die jonger dan 55 jaar oud zijn, gelukkig erg laag bleek te zijn (5, 6).

Voor kinderen met (type 1) diabetes geldt dat ze een even grote kans hebben om een infectie op te lopen dan kinderen zonder diabetes. Er zijn weinig kinderen ernstig ziek geworden (7, 8). Wel speelt bij kinderen een zeldzaam maar gevaarlijk COVID-19 gerelateerd ziektebeeld MIS-C (multi-inflammatory syndrome in children) , dat in aansluiting op COVID-19 kan ontstaan.

Ook nieren, hersenen en andere organen raken geïnfecteerd door COVID-19

Intussen werd ook duidelijk dat het SARS-CoV-2 virus het niet alleen op longen, luchtwegen en bloedvaten heeft gemunt. Ook nieren, hersenen en vele andere weefsels en organen kunnen door het virus worden geïnfecteerd (een overzicht over alle schade die het virus geeft is in deze figuur te zien). Dat geldt ook voor de eilandjes van Langerhans en in het bijzonder de insuline-makende betacellen.

Ook de betacellen aangetast?

Er is nog best veel discussie over ten aanzien van de gebruikte technieken, maar het lijkt erop  dat de menselijke betacellen de voor COVID-19 noodzakelijke onderdelen bezitten  om naar binnen te komen, de betacel te ontregelen en ziek te maken: de ACE-2 receptor, het TMPRSS2 enzym en neuropilin 1 (NRP1) (9-11). Ook kan het virus zich in betacellen vermenigvuldigen (12). Deze laboratoriumstudies werden ondersteund door wat in de kliniek werd gezien: er bleken van de mensen met diabetes die werden opgenomen veel mensen ook een ernstige diabetische ketoacidose (DKA) te geven. Dat gebeurt als er veel te weinig insuline beschikbaar is, dus iets dat bij type 1 kan voorkomen. Echter, uit uit verschillende onderzoeken bleek deze DKA's  niet alleen heel vaak, maar ook bij mensen met type 2 diabetes voor te komen.  Dat duidt op een acute uitschakeling van de insuline-aanmaak in de betacellen door het virus of door de bekende 'cytokine storm' van te veel immuunstoffen (13, 14).

Ook bij kinderen werden vaker DKA's / ontregelingen gezien, zij het niet door COVID-19.  Hier werden deze vooral veroorzaakt doordat men te laat zorg kreeg (15): bij nieuwe diagnoses was men daardoor zieker. Bij al bestaande diabetes werd ook vaker langer afgewacht bij ziekte of ontregeling of was onvoldoende zorg beschikbaar. Ook was de psychologische stress bij en door diabetes veel groter (16).  Wij hebben bij Diabeter ook gezien dat bij een nieuwe diagnose er vaker een DKA was, maar hebben bij bestaande diabetes gelukkig niet meer opnames en/of vaker ontregelingen/DKA gezien. We wijzen nogmaals op de forse psychische belasting die deze periode heeft geven en adviseren iedereen dit, bij blijvende gevoelens daarover, met je behandelteam te bespreken. Daarvoor is het nooit te laat!

Diabetes door COVID-19: aanwijzingen en mechanismen

Maar er gebeurde meer. Tijdens ziekenhuisopnames voor COVID-19 kregen een aantal mensen die tot op dat moment geen diabetes hadden, te maken met hoge bloedglucosewaarden. Soms was dat tijdelijk en deels verklaarbaar door het ernstige ziek-zijn, door de medicijnen die moesten worden gegeven. Dit kennen mensen met diabetes van als ze ziek zijn: waardes worden vaak hoger en zijn moeilijker te beivloeden. Als we ziek zijn maken we allemaal stresshormonen en als door een infectie of door de leeftijd of aanleg voor diabetes ook een verminderde insulineproductie ontstaat, krijg je hoge waardes en soms diabetes.

Echter, de hoge bloedglucosewaarden werden ook gezien bij mensen die helemaal nog geen diabetes hadden. Het bleek meer dan wat we wel stresshyperglycemie noemen (een korte periode met een te hoge waarde). Een deel daarvan kon worden verklaard doordat veel mensen met COVID-19 met corticosteroiden (= bijnierschorshormoon zoals dexamethason, prednison) werden behandeld. Het werd namelijk snel duidelijk dat deze medicijnen een gunstig effect hadden op alle ontstekingen die het virus gaven. Echter, bijnierschorshormonen en ook bijnierhormonen als adrenaline verhogen de glucosewaarde aanzienlijk (zeker als er niet genoeg insuline kan worden gemaakt). Ook ander medicamenten die gebruikt werden, plus de enorme stress op het lichaam door een virus dat in zeer veel organen kan huishouden, kon wel een hoge glucosewaarde verklaren. Maar er was meer: soms gingen die waarden niet meer naar normaal: er ontstond diabetes.

Glucose blijft hoog: diabetes door / na COVID-19

Al in de eerste fase van de epidemie werd trouwens al gerapporteerd dat mensen tijdens de COVID-19 opname of net daarna diabetes ontwikkelden. Dat kennen we van meerdere infecties en ernstige ziektes: als je de aanleg hebt voor diabetes (welke vorm dan ook) dan vergt zo'n ernstige ziekteperiode heel veel van de insulinefabriek. En die kan dat op een gegeven moment niet meer aan. De cellen (die soms al lange tijd 'overwerk' leveren) zijn letterlijk over de kling gejaagd en functioneren vaak niet eens meer goed. In en na de ernstige ziekteperiode kan dus diabetes ontstaan. Je was dan al op weg naar diabetes, maar de ziekte als COVID-19 is de druppel die….

Van overwerkte betacel naar uitval

Dat kennen we ook goed van type 1 diabetes. We weten dat het maanden tot jaren kan duren voordat de 'afleesvergissing', die de oorspronkelijke oorzaak was van een afweerreactie (autoimmuniteit, stadium 1 genoemd) tot problemen leidt (zie deze blog). De autoimmuunreactie wordt erger (stadium 2) en geeft op een gegeven moment al afwijkende glucosewaardes omdat er minder werkende betacellen zijn. Uiteindelijk is er dan weinig nodig om de type 1 diabetes 'door te laten breken': een infectie als bijvoorbeeld een longontsteking, een ernstig trauma in de familie, allemaal stressfactoren die de glucose opjagen en insulin-makende betacel harder moet laten werken. Maar die kan dat intussen niet meer… de symptomen ontstaan (Stadium 3) en de diagnose wordt gesteld.

Ook bij type 2 diabetes weten we dat vaak jaren voordat de diagnose wordt gesteld, de betacellen al hard moeten werken en er perioden van glucoseverhogingen zijn. Overgewicht (insuline gaat 'per kilo': hoe zwaarder, hoe meer je nodig hebt) en gebrek aan beweging (minder beweging = meer insuline nodig) spelen daar vaak al jaren een grote rol in het 'overwerk' van de insuline-fabriek.

COVID-19 als versneller naar diabetes

Ga je dan ernstig ziek worden dan gaat het mis: te weinig insuline, hoge glucoses, diabetes. Je kunt dus als je al onderweg was naar type 1 of type 2 diabetes door een forse infectie, ook door COVID-19, de ziekte versneld krijgen. Dan is COVID-19 en het SARS-CoV-2 virus niet zozeer de oorzaak maar de druppel die de emmer doet overlopen. Er zijn bij een ernstige infectie als COVID-19 nog meer factoren die daar aan bijdragen. Niet zelden is de lever ook ziek, de grote glucosefabriek, waardoor de glucoseproblemen nog verder vergroten en ook spierproblemen, spierverval en immobiliteit dragen hier aan bij. Door de nierproblemen die COVID-19 geeft kunnen vochtproblemen en electrolyt-problemen (natrium, kalium e.d.) die bij DKA een gevaarlijke rol spelen, snel verergeren. En zo kan het SARS-CoV-2 virus huishouden met diabetes als gevolg.

Het SARS-CoV-2 virus: een 'bom' in de betacel? Oorzaak van diabetes?

Naast het 'vervroegen' en 'uitlokken' is er nog een mogelijkheid voor het COVID-19 /SARS-Cov-2 virus: Zoals genoemd kan de beta-cel worden geïnfecteerd en beschadigd en is in het laboratorium aangetoond dat dit kan (11). 

Betekent dit dat het COVID-19 virus direct type 1 diabetes kan veroorzaken?

Er waren in de eerste fase enkele nieuwe diagnoses beschreven bij mensen die COVID-19 hadden en tijdens of aansluitend type 1 diabetes ontwikkelden. Het leek er soms op dat er een stijging in nieuwe gevallen was in sommige gebieden (17-19), maar onderzoek in grote 'registries' liet dat niet zien. In het Duitse en Italiaanse diabetes registratiesysteem zijn tot op heden geen toenames van type 1 diabetes gezien. Er is bij type 1 diabetes sowieso al decennia lang een toename te zien van 3-5% per jaar. In Duitsland werd weliswaar een toename gezien, maar deze was binnen deze te verwachten groei en spreiding. Hetzelfde werd gezien in Italië (20, 21). Ook werden er geen veranderingen in het immunologische patroon van kinderen met net ontdekte type 1 diabetes gezien. Zo waren er niet meer kinderen met bijvoorbeeld het ontbreken van de normale autoantistoffen of antistoffen tegen COVID-19 (22).

Wel moeten we ons realiseren dat type 1 diabetes een ziekte met een grote verscheidenheid is en dat sommige 'subvormen' (tegenwoordig aangeduid met 'endotypes' (23)) wellicht een grotere gevoeligheid voor dit (of andere) virussen hebben. Dus SARS-CoV-2 als directe 'bom' in de betacel? Ja, dat kan, maar de mate waarin dat gebeurd is nog te onduidelijk.

Domino en diabetes: komt er de komende tijd een 'diabetesgolf' aan door COVID-19?

Type 1 diabetes lijkt qua ontstaan op een rij omvallende dominostenen: er zijn meerdere 'gebeurtenissen' (stenen) nodig om uiteindelijk de ziekte te ontwikkelen. Bij type 1 diabetes kost het tijd voor je ziek wordt en het ziekteproces gaat door verschillende stadia gaat: al die stadia zouden kunnen worden beïnvloed door COVID-19.

Effecten van het COVID-19 virus in stadium 3 (diagnose op bijna stadium 3) staan hierboven beschreven: je kunt de ziekte door zo'n infectie (en ook door andere infecties en ziektes) uitlokken en versnellen. Nog onbekend is of effecten in stadium 1 en 2 bestaan. Die zullen nu nog niet merkbaar/meetbaar zijn, maar het zou kunnen dat dit virus ook wat doet met de oorzaak (stadium 1) en vervolgens met de autoimmuniteit en insulineproductie van stadium 2 en zo toch bij een aantal mensen zal kunnen bijdragen aan de kans om diabetes te krijgen en eerder te krijgen.

Dit is mede de reden om een internationale studiegroep te maken die de situatie over COVID-19 en diabetes onderzoekt: COVIDIAB Registry. Uiteraard werken we waar mogelijk mee met deze groep. Zeker zolang we de vraag aan het begin - oorzaak of gevolg - nog niet beantwoord hebben.

Bibliografie

1. Khunti K, Del Prato S, Mathieu C, Kahn SE, Gabbay RA, Buse JB. COVID-19, Hyperglycemia, and New-Onset Diabetes. Diabetes Care. 2021.

2. Singh AK, Gillies CL, Singh R, Singh A, Chudasama Y, Coles B, et al. Prevalence of co-morbidities and their association with mortality in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2020;22(10):1915-24.

3. Holman N, Knighton P, Kar P, O'Keefe J, Curley M, Weaver A, et al. Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(10):823-33.

4. Barron E, Bakhai C, Kar P, Weaver A, Bradley D, Ismail H, et al. Associations of type 1 and type 2 diabetes with COVID-19-related mortality in England: a whole-population study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(10):813-22.

5. Rawshani A, Kjolhede EA, Rawshani A, Sattar N, Eeg-Olofsson K, Adiels M, et al. Severe COVID-19 in people with type 1 and type 2 diabetes in Sweden: A nationwide retrospective cohort study. Lancet Reg Health Eur. 2021;4:100105.

6. Ruan Y, Ryder REJ, De P, Field BCT, Narendran P, Iqbal A, et al. A UK nationwide study of people with type 1 diabetes admitted to hospital with COVID-19 infection. Diabetologia. 2021;64(8):1717-24.

7. Apicella M, Campopiano MC, Mantuano M, Mazoni L, Coppelli A, Del Prato S. COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):782-92.

8.  d'Annunzio G, Maffeis C, Cherubini V, Rabbone I, Scaramuzza A, Schiaffini R, et al. Caring for children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: Italian Society for Pediatric Endocrinology and Diabetology (ISPED) statements during COVID-19 pandemia. Diabetes Res Clin Pract. 2020;168:108372.

9. Yang L, Han Y, Nilsson-Payant BE, Gupta V, Wang P, Duan X, et al. A Human Pluripotent Stem Cell-based Platform to Study SARS-CoV-2 Tropism and Model Virus Infection in Human Cells and Organoids. Cell Stem Cell. 2020;27(1):125-36 e7.

10. Tang X, Uhl S, Zhang T, Xue D, Li B, Vandana JJ, et al. SARS-CoV-2 infection induces beta cell transdifferentiation. Cell Metab. 2021;33(8):1577-91 e7.

11. Wu CT, Lidsky PV, Xiao Y, Lee IT, Cheng R, Nakayama T, et al. SARS-CoV-2 infects human pancreatic beta cells and elicits beta cell impairment. Cell Metab. 2021;33(8):1565-76 e5.

12. Muller JA, Gross R, Conzelmann C, Kruger J, Merle U, Steinhart J, et al. SARS-CoV-2 infects and replicates in cells of the human endocrine and exocrine pancreas. Nat Metab. 2021;3(2):149-65.

13. Li J, Wang X, Chen J, Zuo X, Zhang H, Deng A. COVID-19 infection may cause ketosis and ketoacidosis. Diabetes Obes Metab. 2020;22(10):1935-41.

14. Accili D. Can COVID-19 cause diabetes? Nat Metab. 2021;3(2):123-5.

15. Kamrath C, Rosenbauer J, Eckert AJ, Pappa A, Reschke F, Rohrer TR, et al. Incidence of COVID-19 and Risk of Diabetic Ketoacidosis in New-Onset Type Diabetes. Pediatrics. 2021;148(3).

16. Abdoli S, Silveira M, Doosti-Irani M, Fanti P, Miller-Bains K, Pavin EJ, et al. Cross-national comparison of psychosocial well-being and diabetes outcomes in adults with type 1 diabetes during the COVID-19 pandemic in US, Brazil, and Iran. Diabetol Metab Syndr. 2021;13(1):63.

17. Unsworth R, Wallace S, Oliver NS, Yeung S, Kshirsagar A, Naidu H, et al. New-Onset Type 1 Diabetes in Children During COVID-19: Multicenter Regional Findings in the U.K. Diabetes Care. 2020;43(11):e170-e1.

18. Mameli C, Scaramuzza A, Macedoni M, Marano G, Frontino G, Luconi E, et al. Type 1 diabetes onset in Lombardy region, Italy, during the COVID-19 pandemic: The double-wave occurrence. EClinicalMedicine. 2021;39:101067.

19. Vlad A, Serban V, Timar R, Sima A, Botea V, Albai O, et al. Increased Incidence of Type 1 Diabetes during the COVID-19 Pandemic in Romanian Children. Medicina (Kaunas). 2021;57(9).

20. Rabbone I, Schiaffini R, Cherubini V, Maffeis C, Scaramuzza A, Diabetes Study Group of the Italian Society for Pediatric E, et al. Has COVID-19 Delayed the Diagnosis and Worsened the Presentation of Type 1 Diabetes in Children? Diabetes Care. 2020;43(11):2870-2.

21. Tittel SR, Rosenbauer J, Kamrath C, Ziegler J, Reschke F, Hammersen J, et al. Did the COVID-19 Lockdown Affect the Incidence of Pediatric Type 1 Diabetes in Germany? Diabetes Care. 2020;43(11):e172-e3.

22. Kamrath C, Rosenbauer J, Tittel SR, Warncke K, Hirtz R, Denzer C, et al. Frequency of Autoantibody-Negative Type 1 Diabetes in Children, Adolescents, and Young Adults During the First Wave of the COVID-19 Pandemic in Germany. Diabetes Care. 2021.

23. Battaglia M, Ahmed S, Anderson MS, Atkinson MA, Becker D, Bingley PJ, et al. Introducing the Endotype Concept to Address the Challenge of Disease Heterogeneity in Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2020;43(1):5-12.