Diabeter

Honderd jaar geleden werd insuline ontdekt. Het werd net als het coronavaccin een eeuw later, in één jaar ontwikkeld. Hoe ging dat toen? 

Door Henk-Jan Aanstoot

---

Veel mensen hebben zich in de afgelopen maanden wellicht afgevraagd of de snelle ontwikkeling van de corona-vaccins wel goed en veilig kan zijn. 'Dat kan toch niet, in een jaartje…?' Of vermoeden dat de farmaceutische industrie het te snel op de markt zet.

Los van het feit dat we een scherp kijkende autoriteit hebben, die dergelijke zaken goed bewaakt, is het zeker vaker voorgekomen dat in een jaar tijd iets van idee, naar ontdekking en naar een toepassing ging: INSULINE! De geschiedenis herhaalt zich... en op meerdere fronten. Ook toen ging het om leven en dood. Ook toen ging het om een medisch-wetenschappelijke ontdekking die farmaceutische opschaling behoefde, dus om een mooie samenwerking van ontdekkers en uitvoerders. En het ging om een levensreddend middel, dus om snelheid van levering.

Dat was, schik niet, in 1921-1922. En een jaar later werd de ontdekking beloond met een Nobelprijs. Insuline kende net als de coronavaccins eenzelfde 'warpspeed' traject. En bedenk dat het toen lukte in een tijd zonder internet, moleculaire biologie, zonder transatlantische vluchten, Zoom-meetings, met communicatie per brief, verzending per boot en telegrafie… En keihard werken!

Donkere dagen in 1921

Het is december 1921. Leonard Thompson, 14 jaar oud, is doodziek. Het ziekenhuis waar hij ligt (Hospital for Sick Children, Toronto) plaatst hem over naar het Gemeenteziekenhuis van Toronto, dat sinds kort een speciale diabetesafdeling heeft. Bijna twee jaar eerder was de diagnose diabetes gesteld. Gemiddeld overleefden mensen met diabetes slechts 7 maanden. De enige behandeling in die tijd was een dieet, ook voor Leonard. Hij volgde het Allen dieet. Maar het ging niet goed. De arts-in opleiding die hem opnam zag een uitgemergeld kind, vel over been, in de armen van zijn vader. Meer dood dan levend. Hij kon niet meer zelfstandig lopen, woog nog maar 29 kilo in plaats van de 60 die hij ooit woog. Z'n haren vielen uit en hij rook sterk naar aceton. Er werd, als enige behandeling behandeling, van alles aan z'n dieet veranderd en uiteindelijk stond hij op een 450 kcal per dag dieet. Het behandelteam wist dat hij het niet zou overleven (1). Tenzij…..

De eerste keer...

Tenzij…. hij de eerste patient werd voor het experimentele extract van Banting en Best. Deze onderzoekers deden net een paar maanden onderzoek in het laboratorium van professor McLeod. Banting wilde, na een wat minder succesvolle start als huisarts, eerst een tijd onderzoek doen en kwam min of meer bij toeval in onderzoek over diabetes terecht. Best was een jonge assistent die zijn eerste lab-baantje kreeg. Er was al in 1889 ontdekt dat de alvleesklier iets moest bevatten dat met diabetes te maken had. Een stof die er voor zorgde dat glucose in het lichaam bleef en niet uitgeplast werd. Dus waarschijnlijk de suikerstofwisseling regelde. Maar niemand kon vinden wat het was. Honderden experiment om de 'vermeende stof' te ontdekken mislukten.

Ook bij Banting en Best. Ze werkten met honden die diabetes kregen door het verwijderen van de alvleesklier en maakten van koeienalvleesklieren hun extracten. Die werden ingespoten (of zelfs als drank gegeven; er was nog niets bekend over insuline en over het feit dat dit een eiwit is dat in het maagzuur uiteenvalt). Soms leek dat te werken, maar voor korte tijd. Ze besloten te gaan onderzoeken of de honden misschien veel later dan net na de injecties wel 'beter' werden of wellicht door meerdere injecties. Deze 'langleven' experimenten startten moeizaam: Op 2 december 1921 gebruikten ze voor het eerst een nieuwe manier door alcoholextractie te gebruiken in plaats van het 'koken' van hun extract.

Maar toen kreeg één van de honden na inspuiten van dit nieuwe extract een vreemde reactie. Banting beschreef het als een 'peculiar reaction'. De hond werd slaperig en was moeilijk te wekken, raakte vervolgens bewusteloos en kreeg stuipen. De hond overleefde het niet en Banting en Best dachten dat het een allergische reactie tegen het extract moest zijn geweest. Pas veel later begrepen ze dat dit de allereerste beschrijving van een hypoglycemie door insuline-inspuiting moet zijn geweest (1). Geïnteresseerd in mogelijke effecten van de nieuwe extractie-methode gingen ze toch door met het nieuwe extract en injecteerden op 6 december een hond die ze later Marjorie noemden. En het werkte: de glucosewaarde daalde en Marjorie werd een 'happy dog'.

Van lab naar kliniek in 36 dagen...

Na de bemoedigende resultaten was de vraag of dit bij mensen kon werken. Mede door de medewerking van chemicus James Collip werd het mogelijk om een beter extract te maken en werd de werking duidelijk verbeterd. Het verhaal gaat dat ze kleine hoeveelheden bij elkaar in de arm spoten en alleen geringe roodheid zagen: Betere veiligheidstesten waren er niet. Toen er een redelijke hoeveelheid was gemaakt kreeg de doodzieke Leonard Thomson op 11 januari 1922 als eerste mens een extract ingespoten dat later insuline zou heten. Dat was zoals gezegd in de diabetesafdeling van dr. Campbell. Bloedglucosemeting was omslachtig, net als meten in de urine. Banting en Best wilden enkele druppels van de urinemonsters meenemen naar hun lab om het effect te meten, maar dat weigerde de ziekenhuisdirecteur. Het moest daar gemeten worden. En toen kwam de domper. De glucosewaardes daalden, maar niet spectaculair. Het extract was niet sterk genoeg bij mensen(1, 2).

Terug naar de labtafel, op naar succes

De onderzoekers waren behoorlijk teleurgesteld en dat resulteerde ook nog in een aantal vervelende ruzies en schermutselingen. Collip ging alleen verder werken aan een methode om het extract te verbeteren en Banting zocht de pers al op met het verhaal dat diabetes te genezen zou zijn. De spanning liep op, maar na ingrijpen van Mcleod en anderen en na afspraken met het bedrijf Connaught Anti-toxin lab, werden echte stappen gemaakt. Op 23 januari kreeg Leonard Thomson opnieuw een injectie met een geheel nieuw extract van Collip. Nu was 4ml extract nodig (meer dan een huidige ampul insuline), veel beter dan de 15ml (!) die eerder werd gespoten zonder veel resultaat. En nu werkte het fantastisch. Leonard knapte op en verliet uiteindelijk lopend het ziekenhuis.

Wereldnieuws in Nederland

Net als toen het eerste coronavaccin succesvol bleek en alle nieuwsmedia er vol van stonden, ging dat in 1922 eigenlijk net zo. Niet in dagen, maar in weken. In diverse landen werd de productie van insuline opgepikt. In de VS door Eli Lilly, in Denemarken door Novo en Nordisk en ook in Nederland ging de ontwikkeling snel. De Amsterdamse hoogleraar in de farmacologie Ernst Laqueur lukte het zelfs om begin 1923 het eerste Europese insulinepreparaat te maken, maar het in grote hoeveelheden maken was lastig. Hij werkte samen met Salomon Zwanenberg, eigenaar van slachterijen en vleesfabrieken in Oss. De productie werd direct gestart door alvleesklierweefsel afkomstig uit de slachterijen van Zwanenberg te gebruiken (3).

In april 1923 werd de eerste insuline beschikbaar gesteld via een beperkt aantal internisten. Hoewel het middel al door Collip 'insuline' werd genoemd, had men tot 1925 geen idee wat de vermeende stof nu eigenlijk was. Daarom werd ook gedacht dat insuline alleen maar tijdelijk nodig was bij ernstig ziek zijn en dat dieet de verdere behandeling zou zijn. Wel werd snel duidelijk dat koolhydraatinname van met name brood een lastige factor werd, maar in die tijd was brood een nauwelijks te vervangen onderdeel van de voeding in Nederland. Vervanging van brood door vet leverde toen al observaties op van versnelde atherosclerose. De problemen hadden ook te maken met de nog wisselende sterkte van insuline in de beginjaren, waardoor ook ernstige hypoglykemieën veelvuldig voorkwamen. Gelukkig groeide de kennis snel en eind 1923 kwam er al een speciaal nummer van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde uit over insulinebehandeling (3).

Wat snel komt werkt... goed

De snelle ontwikkeling van insuline liet zien dat wetenschappelijk onderzoek tot grote resultaten kan leiden. Ook laat het zien dat een goede samenwerking tussen onderzoekers, artsen en farmaceutische industrie de basis is voor nieuwe en levensreddende producten en behandelingen. Ook in die tijd was er scepsis (is een dieet toch niet genoeg?), ook in die tijd sprong de pers op zaken zonder het juiste verhaal te beluisteren (diabetes is genezen!). Er was te weinig insuline om iedereen direct te behandelen en er werden harde keuzes gemaakt ('insulinecommittees'). Ook in die tijd was er (nog net) gezonde concurrentie tussen onderzoekers.

Het was toch ook een mirakel: waar kinderen en volwassenen doodziek in het ziekenhuis kwamen en soms al jaren ziek thuis lagen, niet in staat tot enige activiteit, leek insuline wel een wonder. Zoals de Amsterdamse internist professor Heymans van den Berg in 1925 beschreef (3): Eenige maanden geleden werd een 16-jarige jongen in uitgesproken coma naar de kliniek gebracht. Er was geen sprake van dat hij nog op vragen kon antwoorden; hij reageerde zelfs niet op luid toespreken. De ademhaling was diep en een weinig versneld, de oogbollen hadden een verlaagde spanning, de adem rook sterk naar aceton. Terstond na binnenkomst werd hem insuline toegediend, tegelijk met een druppelclysma van glucose. Den volgenden dag was het coma reeds minder diep en nog 24 uur later zat de jongen overeind in zijn bed te spelen'.

Zo was het uiteindelijk de patiënt met diabetes die in plaats van een onmenselijk leven, een toekomst kreeg door deze wetenschappelijke vooruitgang

Insuline en COVID-19 vaccins: de wetenschap wint

We zitten nog volop in de Covid-19 crisis, maar dankzij wetenschap hebben we zicht op vaccinatie. Ook door wetenschap zijn nieuwe middelen en behandelingen beschikbaar voor hen die door COVID-19 getroffen worden. Heel veel onderzoekers zijn aan het werk gegaan. In 1 jaar zijn er bijna 100.000 artikelen verschenen over COVID-19 (kijk hier op pubmed), een ongelofelijk aantal. En denk nu niet dat ander onderzoek stil ligt. Natuurlijk, alles is anders en niet alle labs kunnen bijvoorbeeld full-time aan hun diabetesonderzoek werken. Maar dat kunnen we zeker niet als de COVID-19 crisis niet opgelost wordt of doorsukkelt. Vaccineren is daarvoor ook de enige weg.

Het was in 1921-1922 een andere tijd zonder een hele 'schil' aan instanties, regels en wetten waar nu een medicament 'langs' moet. Misschien is dat wel een van de verworvenheden die we moeten overhouden aan deze vervelende coronavirus-pandemie: ontwikkelingen kunnen ook snel. Zeker als het moet. En na corona mag dat voor mij voor diabetesonderzoek en ontwikkelingen ook zeker gaan gelden!!!

---

Bibliografie

1. Bliss M. The Discovery of Insulin: The University of CHicago Press; 1982.

2. Tattersall R. Diabetes, the Bibliography. Oxford UK: Oxford University Press; 2009.

3. Knecht - van Eekelen A. Geschiedenis van het genezen; de introductie van insuline en de behandeling van diabetes mellitus in Nederland (1923-1940). Ned Tijdsch Geneeskd. 1996;140(17):939-44.