Diabeter

 Door Dr. Henk-Jan Aanstoot, diabetesonderzoeker en kinderarts-diabetoloog

 

---

BAP: Ongekend, niet onbemind, maar nog best onbekend:

Deze zomer vijftien jaar geleden introduceerde Steve Jobs de allereerste echte smartphone, de iPhone, met een bijzondere speech: hij vertelde zijn publiek dat Apple drie nieuwe baanbrekende producten introduceerde: De eerste was een nieuwe iPod met touchscreen/vingerbediening, de tweede was een revolutionaire telefoon en de derde was een nieuw apparaat waarmee je mobiel op het internet kon. Hij noemde deze drie apparaten een aantal keren achter elkaar op en vroeg tenslotte aan de zaal: 'Gaan jullie 'm nog snappen? Dit zijn niet drie producten, deze drie zitten in één apparaat en we noemen het de iPhone….'. De rest is geschiedenis. In enkele jaren veranderden smartphones ons leven en onze wereld.

We zien nu precies hetzelfde bij de diabetesbehandeling: eindelijk is het mogelijk de drie onderdelen 1) insulinetoediening, 2) continue glucosemeting 3) een rekenalgoritme dat beide aan elkaar koppelt in één apparaat te maken …… en we noemen het …automatische insuline toediening (AID, automated insulin delivery).Oftewel bijna automatische pancreas, BAP.

Gaan jullie 'm snappen: alleen door alle drie te combineren in één apparaat kunnen we de uitkomsten van type 1 diabetes verder verbeteren tot een toekomst zonder complicaties.

De resultaten tot nu toe van verschillende AID's zijn ongekend. En dat zijn nog maar de eerste hybride AID's (BAP) waar je zelf ook nog dingen moet regelen. Veel vragen komen naar voren:  'Maar waarom wordt deze techniek die tot nu toe ongekende resultaten heeft nog maar beperkt gebruikt? Is het te onbekend? 'Dit wordt toch niet vergoed voor mij?' Of wil men wachten op een volledig automatische kunstmatige alvleesklier? Is het angst voor techniek? Kennen behandelaars de voordelen en betere zorguitkomsten eigenlijk wel? Hier een bespreking van deze zaken.

NB bij dit artikel bestaat ook een langere versie met aanvullende punten en literatuurverwijzingen

Naar 'zoveel mogelijk normale waarden'

Iedereen die type 1 diabetes heeft (of er mee te maken heeft), weet dat door langdurig te hoge en te lage glucosewaardes er ernstige complicaties van diverse organen kunnen ontstaan: ogen, nieren, zenuwen, hersenen, bloedvaten, hart etc.  Glucose is in te hoge concentraties namelijk giftig voor cellen en het lichaam heeft een complex systeem van glucoseregeling nodig om dat giftige effect te beperken: glucoseregeling noemen we dat. Veilig is de glucosewaarde tussen de 3.9 en 7.8 mmol/l, de normale waarde die bij mens en ook bij de meeste dieren geldt.  En naast een langdurig effect heeft een hoge waarde (en het schommelen ervan) ook direct effect op prestaties, concentratie, stemming etc. Nog los van een lastige 'bijwerking' van de behandeling met insuline: hypoglycemieën. Complicaties krijg je dus niet van de ziekte diabetes, maar van de gevolgen: te hoge glucosewaardes.

Ik zei het je toch!

Maar even terug naar 'hoog' en het regelen van de glucosewaarde: Als twee van de belangrijkste componenten van de insulineproducerende betacellen, 1) insuline en 2) de natuurlijke continue glucosesensor van de betacel uitvallen, ontstaat type 1 diabetes. Je moet insuline toedienen, anders ga je dood. Maar eigenlijk mis je bij type 1 diabetes nog iets. De betacel had namelijk nog een functie: het automatische regelmechaniek tussen de insuline en de sensor. Zonder diabetes hoef je niet na te denken over het feit dat je glucose tussen de 3.9 en 7.8 mmol/l moet blijven. Dat gaat 'automatisch' met een 'natuurlijke regelcomputer/algoritme'. En met alleen insuline en af en toe een glucosemeting blijkt een goede glucoseregeling bij type 1 diabetes geen eenvoudige opgave. Meer dan 40 factoren beïnvloeden continu die glucosewaarde. Kortom, zonder goed werkende betacellen met een eigen insulinetoediening EN hun continue glucosesensor EN hun regelmechanisme is dat wel een zeer moeilijke opgave. Toch is dat goede 'regelen' van de glucose essentieel voor het voorkomen van acute en chronische complicaties.

Opvallend genoeg heeft het tot in de jaren '90 van de afgelopen eeuw geduurd voordat de wetenschap en vooral ook de dokters, geloofden dat die complicaties werkelijk door te hoge glucosewaardes kwamen. De beroemde diabetoloog Elliot Joslin zag in de praktijk van de jaren '20 en '30 van de vorige eeuw al dat een goede glucoseregeling problemen en complicaties voorkwam. Maar velen geloofden hem niet. Een bekend en beroemd onderzoek, de Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) maakte pas in 1993 een einde aan die twijfel. De studie werd vervroegd gestaakt toen bleek dat mensen die een scherpe glucoseregeling behaalden (met heeeeel veel steun, contacten en inzet) veel minder complicaties ontwikkelden in vergelijking met hen die een glucoseregeling hadden die tot dan toe gebruikelijk was. De studie, betaald door de Amerikaanse overheid, had tot dan toe op zeer veel kritiek kunnen rekenen: zinloos, te duur, duurt te lang, niet nodig want was Joslin's visie op glucoseregeling nu echt wel belangrijk?….complicaties komen er toch…Op de presentatie van de uitkomsten tijdens het grote jaarlijkse Amerikaanse Diabetes congres (ADA) droegen de Joslin onderzoekers dan ook niet voor niets een grote button met de tekst 'We told you so..!!! We zeiden het toch! Zelfs hierna duurde het nog soms tientallen jaren voordat iedereen (mensen met diabetes en behandelaars!) overtuigd was van het nut van vaker insuline spuiten / pompen en vaker glucose meten. Van 'instellen' van je diabetes moesten we leren naar 'regelen van je diabetes' te gaan.

Preventie! Goede regeling voorkomt problemen, complicaties en ellende

Glucoseregeling en streven naar een steeds betere uitkomst was vanaf dat moment 'waar', nuttig en belangrijk. We weten inmiddels dat als je 'veilige regeling' wilt bereiken, met andere woorden een regeling waarbij je nauwelijks nog risico loopt op complicaties van diabetes, je HbA1c lager dan 7.0% (53 mmol/mol) moet blijven. Daarom hebben we internationaal en ook in Nederland afgesproken dat we naar een HbA1c < 7% (53 mmol/mol) streven. Dat is aangevuld met een aantal doelen voor de glucosewaardes omdat iedereen weet dat een HbA1c een mooi gemiddelde is, maar niets zegt over de 'weg' die je er naar toe liep: veel hoog en veel laag is ook een mooi gemiddelde.

Tot voor kort dachten we dat 7.5% /58 mmol/mol ook voldoende was, maar die waarde blijkt 'bijna veilig'. Bedenk dat het hier wel gaat over HbA1c gemiddeld over jaren lange periodes, niet over een keertje een hoog of hoger getal.

Inmiddels hebben de zorginstituten van Zweden en het Verenigd Koninkrijk aan de hand van alle studies en ontwikkelingen de streefwaarde van de behandeling van T1D al naar 6.5% (48 mmol/mol) gezet: als je naar een toekomst zonder complicaties wilt, is dat het doel. Dat is best 'scherp'. Is dat te behalen? Ja, maar dan is techniek en automatisering van de insulinetoediening noodzakelijk.

'Just play your pancreas': glucoseregeling is niet eenvoudig

In de jaren na de DCCT-studie ontwikkelde de diabeteszorg zich snel. De ontwikkelingen waren eerst gericht geweest op gemak, zoals maar twee maal daags te hoeven spuiten met mix-insulines (met daarbij wel een 'vast' eet en leefpatroon dat steeds lastiger werd vol te houden) of het alleen meten van de glucoses bij die twee spuitmomenten. De DCCT en vele studies die volgden lieten zien dat:

• Vaker meten (toen nog per vingerprik) en aanpassen van insuline, voeding en activiteit een onderdeel van glucoseregeling moest zijn. Hoe vaker men ging meten, hoe beter de uitkomsten werden en hoe minder complicaties.

• Flexibele insulinetoedienschema's met minstens 4 injecties (3x kort/1x lang of insulinepomp) uiteindelijk een betere uitkomst gaven en een langer leven.

Dat klonk met alle kennis uit de DCCT-studie logisch, maar was behoorlijk moeilijk en legde zeker ook meer 'druk' op de mensen met diabetes. En in de praktijk was het ook niet altijd mogelijk, want vingerprikken werden toen nog door de verzekeraars beperkt, soms tot 2x per dag. (Ik herinner me nog de discussies met het Ministerie van Volksgezondheid, waar men dacht: 'Als de patient eenmaal is ingesteld, dan is glucose meten en die strips toch helemaal niet meer nodig…?'). Was 4x per dag of vaker meten wel nuttig of een luxe? Zelfs behandelaren vroegen zich af of zelf glucosemetingen met vingerprikken te doen wel zin hadden. "Kon de patient niet beter 1x in de maand nuchter naar het ziekenhuis komen om daar enkele metingen te laten doen dan steeds thuis te schrikken van getallen. En dan zelf de dosis aanpassen? Nee dat kon natuurlijk niet…"

De DCCT was zonneklaar over het belang van glucoseregeling, maar zorgde er ook voor dat steeds meer tijd en inzet nodig was om je glucose te regelen. En dat had ook gevolgen: Duck Fiabetes, Diabetes-aan-me-retes, diabetesblues. Naast het steeds meer bezig zijn met diabetes werd ook duidelijk dat de glucosewaardes zelf een grote invloed op het functioneren van mensen kon hebben. Steeds meer onderzoek naar de psychologische en de psychosociale impact van type 1 diabetes liet dat zien. Dus ja, je moet het goed regelen, maar met pen, pomp en handmeter bleef het, op z'n zachts gezegd, een forse uitdaging……. We hebben met de ontwikkeling van DCCT en andere studies eigenlijk aan iedereen met T1D gezegd om vooral zoveel mogelijk je pancreas (betacel) te gaan imiteren: 'Playing pancreas', maar dat is 24/7, dag in dag uit, jaar in jaar uit geen sinecure. En nog zien we anno 2022 in grote analyses van meer dan een half miljoen mensen met T1D, dat maar een derde tot maximaal de helft van hen een veilige regeling weet te bereiken met de huidige behandelmogelijkheden.

Continue glucosemeting: leuker kunnen we het niet maken, wel beter

De komst van continue glucosemeters aan het begin van deze eeuw maakte duidelijk waarom af en toe meten niet voldoende was. De glucosecurve verloopt grillig en is onvoorspelbaar: 'Als ik alles vandaag hetzelfde doe als gisteren, kan de glucosecurve er helemaal anders uitzien'. Ook werd duidelijk dat de insulinebehoefte 's nachts geen stabiele waarde is die elke nacht / avond steeds dezelfde hoeveelheid langwerkende insuline vraagt. Nachtelijke insulinebehoefte varieert net zo goed van uur tot uur. En hoewel er met de komst van continue glucosemetingen (RT-CGM en FGM) er veel verbeterd is, zien we nog steeds dat de handelingen die je moet doen om een veilige glucoseregeling te behalen complex en veel zijn. Dat zien we aan de uitkomsten van de verschillende technieken in zowel HbA1c als in de meer over de dagelijkse regeling gaande waardes als 'tijd in doelbereik' (TIR, Time in Range, tijd (uren) die je per dag tussen de 3.9 en 10.0 mmol/l zit  en andere 'glucometrie' (zie figuur).

Grote internationale onderzoeken zoals de DIAMOND studie onderzochten het verschil tussen vingerprikken en gebruik van een losse RT-CGM (Dexcom) op de glucoseregeling. RT-CGM gebruik gaf, ten opzichte van vingerprikken, een verbetering van de TIR bij gebruikers van insulinepen (van TIR 44% naar TIR 52%) en pompgebruikers (van TIR 44% naar TIR 55%). De conclusie van veel onderzoeken is dan ook dat onafhankelijk of een pomp of insulinepen wordt gebruikt, het gebruik van een losse continue glucosesensor (RT-CGM of FGM) de TIR en HbA1c zeker verbetert maar bij de meeste mensen (3/4 of 4/5e) niet in de veilige zone brengt. Idem wordt dat bij gebruik van Flash monitoring (Flash Glucose monitoring, FGM, FSL, Libre) gezien. In enkele studies met soms de data van meer dan een miljoen readers, werd zeker een verbetering gezien, maar slechts bij meer dan 25-30x per dag 'flashen' (aflezen) en dan handelen (extra insuline, andere activiteit, meer/minder koolhydraten etc) was bij een klein deel van de mensen een veilige regeling te behalen met HbA1c <7.0% ; 53mmol/mol en TIR> 70% etc.

BAP = Continue glucosemeting + POMP + ALGORITME

Nogmaals, een veilige regeling gaat over een HbA1c van lager dan 7.0% ;53 mmol/mol en een TIR van hoger dan 70% van de tijd. En nu de BAP/AID er is blijkt dat opeens mogelijk voor veel meer mensen. In onze eigen ervaringen met MiniMed780G, Tandem Control-IQ en open-source LOOPERS (meer dan 800 mensen op deze systemen) en beperkte ervaring met de Diabeloop (Roche) en CamAPS (enkele eerste gebruikers) zien we wat we nooit eerder zagen: van de 584 gebruikers die deze AID een jaar hebben heeft 90% een HbA1c van lager dan 7.5% (58 mmol/mol) en 75% met hun HbA1c  lager dan 7.0% /53 mmol/mol. Ik heb nog nooit in mijn carrière zoveel mensen zo snel en nu al 12 maanden in de 'veilige' zone voor hun diabetesregeling gezien! En de bijkomende voordelen zijn ook duidelijk:

• betere kwaliteit van leven: slaap is beter, daardoor scherpe start dag, prestaties beter, mensen roemen hoe ze zich nu voelen (na jaren van 'anders')
• deze verandering vond plaats tijdens de COVID-19 pandemie en is grotendeels gedaan via zorg op afstand van zowel de training als de follow-up.
• de diabeteszorg is grotendeels op afstand te doen en bezoeken kunnen worden beperkt tot 1x per jaar indien er geen problemen zijn

Nadelen? Uiteraard. Je bent afhankelijk van techniek. Doet de sensor het minder goed dan moet je weer 'pancreas spelen'. Je moet accepteren dat het algoritme 'de baas' is en dat je soms daarom op je handen moet blijven zitten als je zelf al weer wat had willen veranderen. Geruststelling: het algoritme is soms wat minder snel, maar uiteindelijk vrijwel altijd veel beter! Een ander punt is dat de huidige AID's eigenlijk 'one size fits nobody' zijn of 'one size does not fit all'. Er zijn altijd situaties (sport, ziekte, spannning) die het algoritme net wat anders oppakt dan jij zou willen/wensen. Maar met deze resultaten en de vermindering van de dagelijkse 'regelsores' is dat voor dit moment voor veel mensen geen punt. Op naar de nieuwe versies en de toekomst (zonder complicaties).

Wachten? Helaas….

Echter, je kunt pas aan de AID als je een sensor mag gebruiken van je zorgverzekeraar. En de Nederlandse vergoedingsregels zijn volstrekt niet toepasbaar op AID's. Een sensor die met een AID kan werken is een RT-CGM, een Real-time CGM en die mag je in Nederland alleen als je glucoseregeling matig of slecht is (HbA1c > 8.0%; 64 mmol/mol), als je jonger dan 18 jaar bent of bij bijzondere omstandigheden zoals een zwangerschap(swens), of hypo ongevoeligheid. Tja, dan heb je jezelf het schompes gewerkt om een goede en veilige glucoseregeling te bereiken met alleen maar de twee stuurinstrumenten insuline + glucosemeting, dan is de sensor niet voor jou, dus dan kom je ook niet voor een oplossing als AID in aanmerking...

De vergoedingen voor de sensor is helaas aan een mijns inziens ouderwetse 'stapsgewijze' methodiek gekoppeld die te maken heeft met stapsgewijze verbetering naar een steeds iets beter niveau. Met de aanname dat dit dus voor mensen met een slechte regeling nuttig is en voor andere niet. Dat klinkt als dat de smartphone alleen mocht worden gebruikt door mensen met veel ongelukken. Of je autoverzekering alleen mag worden afgesloten als je voldoende ongelukken maakt. Niets van preventie, niets van kwaliteit van leven, niets van voorkomen van complicaties……

Voor bereiken EN BEHOUDEN van een vrijwel normale glucoseregeling is in de Nederlandse richtlijnen geen plaats.

Het was immers vroeger nauwelijks mogelijk om zo goed te zitten qua regeling, en al helemaal niet zonder een fors aantal te lage (hypo) waardes. Vroeger moest je het ermee doen, nu kan het anders, maar van het Zorginstituut is dat niet aan de orde bij zogenaamd gebrek aan bewijs.

Van minder complicaties naar voorkómen van complicaties: secundaire preventie

In andere landen snapt men wel wat preventie is. Dat moet dus ook in Nederland anders en liefst een beetje snel, de tijd tikt.…en de kosten van complicaties kunnen opwegen tegen de kosten van de AID / sensor. In feite is AID gewoon een vorm van secundaire- en tertiaire preventie. Het voorkomen van complicaties zolang we de ziekte niet kunnen voorkomen (primaire preventie) maar complicaties wel kunnen voorkomen (secundaire preventie) of zelfs als ze er al zijn kunnen worden beperkt en verminderd (= tertiaire preventie) is mogelijk door gebruik van AID en (vrijwel) normalisatie van de glucoseregeling.

Het is de hoogste tijd dat we anders gaan kijken naar diabetesbehandeling: van verminderen van de complicaties naar preventie van de complicaties.

Gaan jullie 'm nog snappen? Het is nu mogelijk om complicaties bij type 1 diabetes te voorkomen. Hopelijk is, net als bij de iPhone 'the rest history…. HOOGSTE TIJD VOOR DE BAP!