Diabeter

Wat kan immunotherapie bij kanker betekenen voor type 1 diabetesonderzoek? Dr. Henk-Jan Aanstoot over nieuw verkregen inzichten in het onderzoek naar genezing van type 1 diabetes.

Yin en Yang in immunologie

Dit jaar werd de Nobelprijs voor de geneeskunde uitgereikt aan twee grondleggers van de immunotherapie bij kanker. Door onderzoek van de stappen die tumorcellen nemen om het afweersysteem te foppen en lam te leggen, werd een nieuwe behandeling mogelijk. Daarbij valt de eigen afweer de kankercellen weer aan. Die behandeling wordt soms gecompliceerd door acuut ontstane type 1 diabetes. Over hoe deze nieuwe vorm van type 1 diabetes het onderzoek naar genezeing van type 1 diabetes weer verder helpt gaat deze blog.

Type 1 diabetes: van betacelstress naar autoimmuniteit

We weten inmiddels dat het bij type 1 diabetes niet gaat om één ziektebeeld. Naast verschillen die we vermoeden in oorzaak, kennen we verschillen tussen jonge kinderen (< 6 jaar) en oudere mensen met diabetes. Ook zijn er bijzondere, erfelijke vormen van type 1 bekend. Een recent beschreven nieuwe en bijzondere vorm van type 1 diabetes kan misschien helpen om beter te begrijpen hoe het zit met het ontstaan. We weten dat factoren die onze insulinecellen (betacellen) kunnen plagen, kunnen leiden tot reacties van ons afweersysteem. Type 1 diabetes is daardoor een autoimmuunziekte, de grote schade wordt door onze eigen afweercellen toegebracht. De oorspronkelijke oorzaak van deze afweervergissing lijkt echter toch vooral in de insuline-makende betacellen te liggen.  Die maken, onder stress, bijvoorbeeld fouten (afleesvergissingen) waardoor er afweervergissingen ontstaan. Lees hier meer over in een eerdere blog: https://diabeter.nl/nl/over-diabeter/nieuws/type-1-diabetes-van-afweervergissing-naar-afleesve/

Type 1 diabetes bij immunotherapie voor kanker

Bij de behandeling van veel tumoren is de laatste tijd zeer succesvol immunotherapie toegepast. Recent werd dus voor deze ontdekking de Nobelprijs voor Geneeskunde uitgereikt. Kankercellen hebben het vermogen om afweercellen 'voor de gek te houden'. Dat doen ze door blokkades (checkpoints) op te werpen in het proces dat nodig is om een afweercel de tumor te laten aanvallen. Tumoren beschermen zichzelf zo tegen aanvallen van het afweersysteem.

Die immunologische checkpoints of blokkades kun je echter met nieuwe medicijnen opruimen. Als de blokkade weg is, kunnen de afweercellen de tumor weer aanvallen (zie voor de werking bij kanker dit filmpje). Dat uitschakelen van die nare  'wegblokkades' (checkpoints) wordt gedaan door zgn. checkpointremmers. Een voorbeeld is de blokkadestof PD-1, die door een anti-PD-1 wordt opgeruimd. Er zijn nu een aantal blokkadestoffen van kankercellen geïndentificeerd. Die vervelende blokkadestoffen gaan in deze nieuwe behandelmethode dus bestreden worden met anti-blokkadestoffen. De verwachting is dat dergelijke behandelingen de komende jaren bij een kwart van de mensen met kanker kunnen worden toegepast en ook succesvol in late stadia.

En wat heeft dat met type 1 diabetes te maken?

Dit succes heeft bijwerkingen. Een van deze bijwerkingen van de anti-PD1 blokkadestof is het ontstaan van autoimmuunziektes, waaronder de bijzondere vorm van type 1 diabetes. Het lijkt er daarbij op dat de aanval op een tumor (Yin) door het uitschakelen van PD-1 ten koste gaat van bescherming tegen autoimmuniteit (Yang). Dit werpt nieuw licht op het ontstaan van type 1 diabetes.

Onlangs werd gevonden dat PD-1 checkpoints ook op insuline-makende betacellen voorkomen (PDL, PD1 ligand (Colli, Hill et al. 2018). Met andere woorden: de beta-cel gebruikt PD-1 als beschermingsmaatregel als hij aangevallen wordt door afweercellen. Het blijkt dat die bescherming van betacellen 'aan' gaat als er stofjes bij de betacellen vrijkomen die alles met infecties te maken hebben, zoals interferon. 

Niet (op tijd) de blokkade aan = type 1 diabetes?

Waar het aanzetten van blokkades bij een tumorcel een gevaarlijke actie is voor het lichaam (de tumor kan niet worden aangevallen), is het aanzetten van zulke checkpoints door de beta-cel juist een beschermende actie tegen diabetes. We moeten nog leren wat de rol van checkpoints bij type 1 diabetes is, maar dit biedt nieuwe inzichten en mogelijkheden. Maar ook beperkingen: Het weghalen van de blokkade door anti-PD1-1 tumorbehandeling werkt fantastisch tegen de tumor, maar levert nu bij een aantal mensen ook een situatie op waarbij hun betacellen zich niet meer kunnen beschermen via dit PD-1 systeem. Hun betacellen worden vervolgens door de afweercellen aangevallen, met succes helaas. In korte tijd ontstaat dan type 1 diabetes, misschien noemen we het straks 'PD-1 type 1 diabetes'. Als het wegnemen van de blokkade type 1 diabetes geeft, is er misschien ook wel een groep mensen die minder goed die blokkades kunnen opwerpen als hun betacellen in de problemen raken. 

We leren van deze vorm van diabetes dus een aantal dingen:

• Immunologische checkpoints leveren mogelijkheden voor tumorbehandeling, maar de prijs is bij sommige mensen het snel ontstaan van type 1 diabetes.
• Immunologische checkpoints spelen waarschijnlijk ook een belangrijke rol bij type 1 diabetes.
• Er is een nauwkeurige balans tussen de 'aanval' en de 'bescherming' door de afweer: Yin en Yang van het afweersysteem.
• We moeten goed kijken dat deze balans bij de genezingsonderzoeken die nu en later gaan lopen,  niet de verkeerde kant wordt op geslingerd en of er geen bijwerkingen zijn. Met andere woorden: als we de afweervergissing van type 1 diabetes gaan herstellen, mag er geen neiging tot remmen van reacties tegen tumoren ontstaan.

Een nieuwe fase 

Onderzoek naar immunologie bij kanker heeft dus links met onderzoek naar de immunologie van type 1 diabetes. Momenteel wordt onderzocht of deze 'link' kan helpen om afweerreacties tegen betacellen te stoppen. Natuurlijk is het van belang de balans, de Yin en de Yang van de afweer, wel goed te houden. Zo'n betacel-specifieke immunotherapie duurt nog wel even, maar met de observaties van de epidemiologie, de herkenning van de mogelijke rol van infecties en de doorbraken in immunotherapie-onderzoek is wel weer een nieuwe fase aangebroken.

Dr. Henk-Jan Aanstoot schreef ook:

Toename van type 1 diabetes bij kinderen en jongeren

Type 1 diabetes: van afweervergissing naar afleesvergissing

Type 1 diabetes kent meerdere vormen

Van 20.000 vingerprikken naar nul? 

Bibliografie

Colli, M. L., J. L. E. Hill, L. Marroqui, J. Chaffey, R. S. Dos Santos, P. Leete, A. Coomans de Brachene, F. M. M. Paula, A. Op de Beeck, A. Castela, L. Marselli, L. Krogvold, K. Dahl-Jorgensen, P. Marchetti, N. G. Morgan, S. J. Richardson and D. L. Eizirik (2018). "PDL1 is expressed in the islets of people with type 1 diabetes and is up-regulated by interferons-alpha and-gamma via IRF1 induction." EBioMedicine 36: 367-375.