Diabeter

Onderzoek naar de verscheidenheid van type 1 diabetes

Even het geheugen opfrissen….

Het biomarkeronderzoek wil nieuwe biomarkers vinden die verschillen in het beloop en de behandeling van type 1 diabetes in kaart kunnen brengen. Dat willen we omdat we inmiddels weten dat type 1 diabetes niet bij iedereen op dezelfde manier ontstaat en ook niet hetzelfde verloopt. Die verscheidenheid kan belangrijk zijn om het ziekteproces beter te snappen en zo de behandeling tijdiger en beter te maken, bijvoorbeeld als het gaat om het opsporen van complicaties. 

Met dit onderzoek willen we uitzoeken wat de oorzaak van die verscheidenheid is en hoe die te meten is met deze biomarkers. Want als we de verschillen beter gaan begrijpen, verwachten we uiteindelijk tot een betere behandeling te komen. Een behandeling die meer op de persoon is afgestemd en daarmee betere resultaten zal geven. Ook kan dat van belang zijn voor nieuwe therapieën, inclusief therapieën die de ziekte moeten genezen. Daarom kijken we naar een grote schakering van oude en nieuwe biomarkers. 

Het biomarkeronderzoek is opgezet door Diabeter en de afdeling Interne geneeskunde/endocrinologie van het UMC Groningen. Daarnaast doen Medisch Centrum Haaglanden en het Ikazia ziekenhuis mee. Het wordt gefinancierd door JDRF. 

Biomarkers – op weg naar een behandeling op maat

In dit onderzoek zijn we op zoek naar zogenaamde biomarkers, stoffen in het lichaam die ons wat vertellen over het ontstaan en het beloop van type 1 diabetes, of over de toestand van organen die door diabetes belaagd kunnen worden. Die stoffen meten we in het bloed en in urine. Door een groot aantal immunologische (zoals afweerstoffen) en hormonale biomarkers (zoals insuline, C-peptide en glucagon) te meten, hopen we bijvoorbeeld een beeld te krijgen van iemands afweer,  van de aan- of afwezigheid van insulinecellen (en restproductie van insuline) en de mate van ‘winterslaap’ van deze cellen. Op basis van verschillen in biomarkers en andere lichaamsstoffen en eigenschappen kunnen we verschillende ‘subgroepen’ van mensen met type 1 diabetes herkennen.

De opzet

• 600 mensen met 5 jaar of langer type 1 diabetes
• 1x per jaar keer bloed en urine afstaan gedurende  3 jaren
• Detail-onderzoek bij 150 mensen: de mixed meal test ('milkshaketest')
• 2 keer vragenlijsten invullen over kwaliteit van leven, pijn en hypo’s

Waar staan we nu?

Laatste patiënt in zicht

Het onderzoek is gestart in juni 2016. Door COVID-19 hebben we helaas niet meer alle deelnemers kunnen uitnodigen voor hun laatste ronde en zullen we het onderzoek met iets minder kandidaten moeten afronden. Heel jammer, maar eind januari 2021 sluiten we het verzamelen van lichaamsmateriaal en gaan we verder met analyseren en meten.

In totaal hebben 611 mensen aan het onderzoek meegedaan. 539 mensen hebben ook de tweede ronde gedaan en zo’n 450 mensen zullen ook de derde en laatste ronde voltooien. Een van de deelnemers is Sebastiaan. Hij deed verslag op zijn Instagram-pagina Insulinjunk:

Biobank

Je herinnert je als deelnemer aan het onderzoek vast wel dat we verschillende buisjes bloed afnamen. Dat heeft te maken met het bewaren van bloed en het meten van verschillende biomarkers. Soms moet zo'n bepaling in serum (bloed dat na afname gestold is), maar soms moet dat in plasma (bloed dat ontstold is bij de afname). Ook hadden we buisjes waar speciale stoffen in zaten om biomarkers te beschermen. Alle bloed- en urinemonsters die we van de deelnemers hebben verzameld (bijna 40.000 buisjes!), zijn opgeslagen in twee grote vriezers bij -80°C. 

Zo’n grote verzameling lichaamsmateriaal wordt ook wel biobank genoemd. Deze biobank gebruiken we voor onze eigen onderzoeken, maar is ook beschikbaar voor internationale onderzoeksgroepen om onderzoek te doen over type 1 diabetes. Zo staan er alweer nieuwe onderzoeken op stapel waarin die biomarkers gebruikt kunnen gaan worden.

Wat is er nu al onderzocht en gevonden?

Detail-onderzoek: Mixed meal test om C-peptide meten

Met de mixed meal test kunnen we een aantal bijzondere aspecten van de insuline-producerende betacellen te weten komen. Bijvoorbeeld of mensen, ook na jaren diabetes, zelf nog een beetje insuline kunnen maken. In tegenstelling tot wat we eerder dachten, weten we nu dat niet alle insulinecellen dood zijn. Ze zijn er nog wel, maar zijn ‘ondergedoken’ in een soort winterslaap.

Door het drinken van een speciale milkshake (mixed meal) worden de resterende insulinecellen gestimuleerd om insuline te maken. Maar hoe meet je vervolgens of iemand daadwerkelijk nog een klein beetje insuline maakt? Dat kan door het meten van het zogenaamde C-peptide in het bloed. Als dat aanwezig is, weten we of iemand nog insuline maakt en ook hoeveel. Zo weten we dus of er nog werkende betacellen zijn.

In het onderzoek hebben 104 mensen 2 keer een mixed meal test gedaan, met 1 jaar ertussen. We waren erg benieuwd hoeveel van hen nog C-peptide maken: als ze niet gegeten hebben (nuchter) en na stimulatie door een mixed meal. Maar… daarvoor moesten we eerst een goede test hebben die ook hele kleine hoeveelheden C-peptide kan meten!

Op zoek naar de beste C-peptidetest

Nu zijn er veel testen te koop waarmee C-peptide gemeten kan worden. Er zijn er echter weinig die hele kleine hoeveelheden goed kunnen meten. En dat is voor ons onderzoek nu juist belangrijk. Want waar mensen zonder diabetes nuchter zo’n 800-2000 eenheden (‘picomol per liter’) C-peptide maken, oplopend tot een paar duizend eenheden na het eten, ligt dit voor mensen met type 1 diabetes veel lager (van slechts enkele tot zo’n 400 eenheden). En ook die kleine beetjes willen we goed kunnen meten, want uit onderzoek weten we dat zelfs hele kleine hoeveelheden C-peptide gunstig zijn. Zowel de regeling is dan beter/eenvoudiger (minder hypo's) en ook is de kans op complicaties dan kleiner.

Daarom zijn we begonnen met het uitzoeken en vaststellen (ook wel validatie genoemd) van de beste C-peptide test voor dit onderzoek. Dat hebben we gedaan in samenwerking met het klinisch-chemisch lab van het IJsselland Ziekenhuis, uiteraard door middel van het bloed van de biomarkerdeelnemers. De C-peptide test die wij getest en beschreven hebben kan tot 3.8 eenheden (laag) meten en dat is erg gevoelig maar nodig om zeker te weten of er betacellen zijn.

30% van de deelnemers maakt nog C-peptide en heeft dus nog werkende betacellen!

Met de gevalideerde C-peptide test hebben we eerst de mixed meal testen gemeten. Hieruit blijkt dat ongeveer 30% van de mensen met langer dan 5 jaar type 1 diabetes nuchter nog C-peptide aanmaakt (in hoeveelheden tussen de 3.8 en 400 eenheden). Met andere woorden: zij hebben nog werkende betacellen! Na stimulatie met een mixed meal test neemt dit aantal zelfs toe tot zo’n 40%.

Bij herhaling van de mixed meal test, 1 jaar later, liggen deze percentages grotendeels hetzelfde. Dat willen we graag weten. Ten eerste om te weten of zo'n maaltijdtest betrouwbaar is. Ten tweede of er in de tussenliggende tijd een afname zou kunnen zijn. Er zijn een paar mensen die in het eerste jaar al heel weinig, minder dan 10 eenheden, maakten en die in dat tweede jaar geen (meetbare) C-peptide meer produceerden. C-peptide blijft meestal aanwezig, maar er is na een jaar wel een trend dat de hoeveelheid C-peptide in de tweede test voor de meeste mensen iets lager ligt. Dit ligt ook in de verwachting, aangezien het vermogen om C-peptide te maken afneemt naarmate je langer diabetes hebt. We zien dit ook als we naar alle deelnemers aan het biomarkeronderzoek kijken. 

Bij nieuwe onderzoeken zullen we deze kennis kunnen gebruiken om bijvoorbeeld te weten wat de beste test vooraf is om de juiste mensen voor een onderzoek op te sporen en te kunnen vragen voor deelname.

 
De aanmaak van c-peptide afgezet tegen de duur van type 1 diabetes bij de deelnemers

(Niet) herkennen van hypo’s

Als onderdeel van het biomarkeronderzoek hebben de deelnemers ook een vragenlijst ingevuld over hypo’s. Het niet kunnen voelen aankomen van een hypoglykemie is een gevolg van type 1 diabetes, wat het risico op het krijgen van (ernstige) hypo’s weer vergroot. Martine Wellens, student geneeskunde aan het UMC Groningen, heeft gekeken of de mensen die (nuchter) nog C-peptide produceren, hypo’s beter kunnen herkennen. Dat blijkt inderdaad het geval te zijn.

Andere factoren die een rol lijken te spelen bij het slecht herkennen van hypo’s zijn een hogere ‘body mass index’ (BMI), microvasculaire complicaties (beschadigingen aan de kleine bloedvaten in ogen, nieren en zenuwen) en een hogere leeftijd op het moment dat de diabetes werd vastgesteld. Deze resultaten zijn ingediend bij een wetenschappelijk tijdschrift.

DNA

Uit het bloed van de kandidaten hebben we ook DNA geïsoleerd. DNA is de drager van alle informatie van ons lichaam. Dat zit in zogenaamde genen. Charlotte Vollenbrock, promovendus geneeskunde aan het UMC Groningen, doet onderzoek naar kenmerken van genen die een rol spelen bij type 1 diabetes. Zo onderzoeken we of er een erfelijke reden is dat sommige mensen geen C-peptide meer hebben. Was bij hun de afweerreactie sterker omdat hun afweergenen 'agressievere reacties' geven of hebben ze bijvoorbeeld een aanleg voor minder of andere betacellen? Zij koppelt de genen ook aan een zogenaamde ‘genetic risk score’ voor type 1 diabetes. Dit is een methode om type 1 diabetes en erfelijke (monogenetische) diabetes (MODY’s) goed te kunnen onderscheiden in patiënten die sinds hun diagnose met insuline zijn behandeld. Ook kan met de genetic risk score worden voorspeld wie risico loopt om type 1 diabetes te ontwikkelen. Tenslotte onderzoekt ze of de schade die door type 1 diabetes kan ontstaan ook mede bepaald bepaald wordt door genen en of je dan een andere behandeling zou kunnen kiezen. Twee wetenschappelijke publicaties zijn onderweg.

What’s next?

Glucagon: storende factor?

We willen binnenkort gaan onderzoeken wat de rol van het hormoon glucagon is in type 1 diabetes. Glucagon (uit het oranje nooddoosje en sinds kort ook in een neusspray verkrijgbaar wordt net als insuline gemaakt door de eilandjes van Langerhans, maar dan in de alfacellen. Terwijl insuline de glucose in je bloed verlaagt, zorgt glucagon voor een verhoging. Bij type 1 diabetes raakt de insuline-aanmaak defect, maar de glucagonaanmaak niet direct. Integendeel, wat we zien is dat sommige mensen met type 1 diabetes eigenlijk teveel glucagon maken, waardoor de glucose verder stijgt. Ook na maaltijden maken sommige mensen veel meer glucagon en dat verhoogt de glucose extra. We gaan onderzoeken of we kunnen zien bij welke mensen glucagon storend werkt en of we daar wat aan kunnen doen, bijvoorbeeld met glucagon-regelende medicijnen. De mixed meal testen zijn daarbij heel interessant, omdat we de productie van glucagon kunnen meten voor en na een maaltijd. 

Pro-insuline

Pro-insuline is een voorloper-stofje van insuline; het splitst zich op in C-peptide en insuline. Pro-insuline is een maat voor betacel-‘stress’. Het geeft een idee van hoeveel betacellen er nog over zijn en of ze nog hun best doen om insuline te maken.

Pro-insuline lijkt niet alleen een maat voor betacellen die onder stress hard moeten werken. Het geeft ook aan of het (autoimmuun-)ziekteproces nog actief is. Verder lijkt pro-insuline een goede maat om de hoeveelheid insulinecellen mee te helpen bepalen. Vrijwel alle betacellen maken namelijk continu pro-insuline aan en 'lekken' bij stress, ook die in 'winterslaap'. C-peptide is echter alleen nog meetbaar is als de betacellen actief zijn. De combinatie van de twee is dan eigenlijk een manier om de betacellen 'door te meten'.

Micro-RNA

Als onze lichaamscellen iets moeten doen, bijvoorbeeld insuline maken, komt er een 'commando' uit de celkern in de vorm van een werkopdracht die in het DNA is 'opgeschreven'. Om die werkopdracht uit te voeren maakt elke lichaamscel in de celkern een werkplan/bouwtekening. Die bouwtekening is gemaakt in RNA en kan verstuurd worden naar bijvoorbeeld de insulinefabriek (in celtermen 'ribosoom' genoemd). Die bouwtekeningen worden soms niet goed opgeruimd en komen er stukken van dat RNA in ons bloed. Die stukken heten micro-RNA en zijn heel specifiek voor bepaalde taken/tekeningen. We willen onderzoeken of we micro-RNA's van de betacel kunnen vinden om zo meer van hun functie te weten te komen, maar zoeken ook naar micro-RNA's die vroege tekenen van schade en complicaties zijn.

Kwaliteit van leven

Giesje Nefs, psycholoog en onderzoeker bij Diabeter, zal met het team de kwaliteit-van-leven vragenlijsten die door de deelnemers zijn ingevuld verder analyseren. Want ook in de beleving van diabetes zit veel verschil tussen mensen. We willen kijken of bepaalde psychologische klachten vaker samen voorkomen. En hoe die samenhangen met de medische kant van de diabetes. Op die manier kunnen we problemen beter herkennen en kijken hoe we daar in de behandeling rekening mee kunnen houden.

Dank aan alle deelnemers!!

Iedereen die mee heeft gedaan: heel hartelijk dank dat jullie dit onderzoek mogelijk hebben gemaakt!

Het onderzoeksteam

 

Meer over onderzoek bij Diabeter:

Biomarkeronderzoek: verscheidenheid type 1 diabetes in beeld

Type 1 diabetes kent meerdere vormen

De insulineproducerende cellen langer behouden