Diabeter

'Rotavirus vaccinatie kan mogelijk beschermen tegen type 1 diabetes!' De ene kop nog mooier dan de andere. Kan een virus type 1 diabetes veroorzaken en zou vaccineren tegen dat virus deze ziekte voorkomen? Steeds meer onderzoek wijst in elk geval naar een relatie tussen virusinfecties en type 1 diabetes. Helemaal nu we weten dat bij type 1 diabetes de ziekte ontstaat door problemen met de betacellen en dat pas daarna de bekende autoimmuun afweervergissing optreedt, krijgen virussen weer aandacht. Maar is die relatie ook zo sterk dat van een oorzakelijk verband kan worden gesproken? Deze blog gaat over virussen, type 1 diabetes en 'als-ik-me scheer-gaat de-zon-op', dus over relaties, associaties en verbanden. 

Virussen en type 1 diabetes: een oude relatie

Al heel lang is bekend dat virussen mogelijk een rol spelen bij type 1 diabetes. In 1969 beschreven Gamble en collega's dat bij mensen met recent ontdekte  type 1 diabetes antistoffen tegen recente virusinfecties konden worden gevonden (1). Enkele jaren daarna werden gevallen beschreven waarbij bij mensen die in de acute fase overleden aan een diabetische ketoacidose, er in de beta-cellen van het pancreas het coxsackie virus werd aangetroffen (2-4).  Er waren minder betacellen en de overgebleven cellen bevatten dat virus. Als hetzelfde virus aan muizen werd gegeven kregen die ook diabetes. De cirkel leek rond. Type 1 diabetes werd door een virus veroorzaakt. Maar dat bleek veel  ingewikkelder. Diverse virussen werden in verband gebracht met type 1 diabetes. Met name virussen die iedereen kent van buikgriep (misselijkheid, braken, diarree) zoals enterovirussen, coxsackie-virussen en het rotavirus.

Hoe kunnen virussen type 1 diabetes veroorzaken?

In deel 1 van dit verhaal gaf ik aan dat bij mensen met een erfelijke vatbaarheid elke vorm van stress van de betacellen kan leiden tot een probleem dat uiteindelijk resulteert in een autoimmuunreactie. Van cellulaire stress naar een ongewenste reactie van het immuunstelsel (auto-immuniteit). Virussen zouden als ze de betacellen infecteren heel goed dergelijke cellulaire stress kunnen geven. Als ze direct getroffen worden zetten ze hun stress-mechanisme aan, wat tot een keten van reacties leidt, met alle nare gevolgen van dien. Het is echter niet ondenkbaar dat een enkele infectie niet voldoende is en dat de betacellen zich kunnen herstellen. We worden ons hele leven aan virussen blootgesteld. Een nieuwe infectie zou dan de volgende 'hit' kunnen geven, enzovoorts.

Een andere veel voorkomende mogelijkheid van virusinfecties is dat de virusinfectie geen acute fase kent, maar zich 'nestelt' in betacellen en zo een chronische betacel-ontsteking veroorzaakt of 'latent' (slapend) doorgaat. Af en toe vlamt de infectie op (vergelijkbaar met het herpes-virus dat een koortslip geeft) en als er geen tijdig herstel is gaat het mis richting auto-immuniteit.

Een derde mogelijkheid bij zowel een directe als een 'trage' infectie is dat in de 'strijd' tussen iemands afweer en de virusonderdelen eiwitten/peptiden kunnen vrijkomen die heel sterk op onderdelen van de betacel lijken. Bij een dergelijke 'molecular mimicry' zou een afweerreactie tegen een virusonderdeel ook rechtstreeks een afweerreactie tegen een betacel leveren.

Geen 'diabetesvirus': als ik me scheer…

Een probleem bij dit soort van onderzoek is dat het lastig is om een infectie van maanden tot jaren terug te koppelen aan een ziekte. Verder is er geen ''diabetes-veroorzakend virus'. Er is voor geen enkele virusinfecties aangetoond dat het type 1 diabetes veroorzaakt. Nog sterker, de virussen die in verband worden gebracht met type 1 diabetes zijn 'gewone' virussen die bij heel veel mensen nooit diabetes zullen geven. Maar nu we weten dat cellulaire stress van betacellen een voorloper is van type 1 diabetes en het door meerdere 'hits' (schoppen) tegen de betacellen mis kan gaan, komen virusinfecties toch weer in beeld. Bewijs is er nog niet, alleen een verband. 'Als ik me scheer gaat de zon op', is elke winter weer waar, maar het heeft weinig met elkaar te maken. Zo zit het ook nog een beetje met het onderzoek rond virussen en diabetes. Toch geven nieuwe onderzoeken opnieuw voeding aan een rol voor virussen bij het ontstaan van type 1 diabetes. 

Voorspellende antistoffen bij type 1 diabetes

In een aantal landen zijn grote vervolgonderzoeken opgezet bij pasgeborenen. Baby's worden vanaf de geboorte gevolgd en materiaal als bloed en ontlasting wordt bewaard. In dergelijke onderzoeken is materiaal beschikbaar voor onderzoek van de periode lang vóór de diabetes en van erna. In het Finse onderzoek DIPP (diabetes prediction and prevention) werd gevonden dat als er iemand de eerste verschijnselen van autoimmuniteit krijgt, er vooraf heel vaak (maar niet altijd) een virusinfectie was (5). In een groot gebied in Finland worden alle kinderen vanaf de geboorte gevolgd. Zo ook kinderen die later type 1 diabetes kregen. Bij hen kon je de type 1 diabetes als het ware zien aankomen. In hun bloed verschenen zgn. autoantilichamen tegen onderdelen van de betacel. We kennen verschillende van deze antilichamen. Ze worden als gevolg van de afweervergissing van type 1 diabetes aangemaakt tegen eiwitten (antigenen) als insuline, GAD65 (een enzym), een zgn. zinktransporter (ZnT8), Glima38/tetraspanin-7 en IA2 (betrokken bij de insulineaanmaak en verwerking).  Ze worden als ' verklapper'  van op handen zijnde type 1 diabetes gebruikt. Daarover kun je meer lezen in het artikel dat ik samen met het Diabetes Fonds schreef: GAD65 bij de diagnose van diabetes type 1. Bij de Finse studie, maar ook in andere studies, bleek dat de kinderen die type 1 diabetes kregen in twee groepen in te delen waren. Kinderen waarbij als het allereerste autoimmuunkenmerk antistoffen tegen insuline te vinden waren en kinderen waarbij als het allereerste kenmerk antistoffen tegen GAD65 te vinden waren.

Voordat de type 1 diabetes auto-antistoffen komen: virusinfecties!

Het bleek dat de kinderen die auto-antistoffen tegen insuline maakten nog iets bijzonders toonden. Bijna allemaal hadden ze voorafgaand aan het ontstaan van deze antistoffen tegen type 1 diabetes ook een infectie met het coxsackie B virus gehad (met name de B1 variant). De kinderen die autoantistoffen tegen GAD65 maakten hadden dat veel minder vaak. Er werden voor elke persoon die type 1 diabetes kreeg een of twee 'controlepersonen' mee geanalyseerd met onder meer dezelfde geboortedatum, geboorteplaats en vatbaarheid voor type 1 diabetes (HLA) (5). Met controlepersonen bedoelde we personen die geen diabetes hebben gekregen. 

De grote vraag is nu of deze coxsackie infecties echt met het ontstaan van de diabetes te maken hebben. Heeft die infectie de betacellen geplaagd en was dat de eerste aanzet naar betacelstress? Kwam er daarna een auto-immuunreactie, die uiteindelijk uitmondde in type 1 diabetes?  De aanwijzingen daarvoor zijn steeds sterker en ik bespreek ze hieronder: 

1. Virussen en T1D: nog meer 'bewijs'.

Naast deze aanwijzingen voor het doormaken van een infectie vóórdat type 1 diabetes ontstond, zijn er nog een aantal bijzondere bevindingen.

• Zo bleek dat kinderen waarvan de moeder in de zwangerschap een virusinfectie doormaakte meer kans hebben om type 1 diabetes te krijgen(6).
• Verder bleken kinderen die type 1 diabetes kregen een sneller ziektebeloop te hebben (sneller insulinetekort en symptomen) als ze nog resten (RNA) van virussen bij zich droegen (7).

2. Een kijkje in de pancreas: lastig maar nuttig

Een probleem is dat het niet makkelijk is om in het pancreasweefsel te kijken bij mensen. Biopten zijn gevaarlijk door o.a. lekkage van verteringssappen die de pancreas ook maakt. Alleen doordat een aantal overleden mensen met type 1 diabetes zich als orgaandonor hebben opgegeven, is er materiaal beschikbaar gekomen waarin onderzoek is gedaan. Zo vonden onderzoekers bij een aantal mensen met type 1 diabetes opnieuw aanwijzingen voor een infectie met coxsackie virussen (8).  In het Noorse onderzoek DiViD (Diabetes Virus Detectie) werden bij zes jonge mensen met net ontstane type 1 diabetes wel biopten genomen, net als bij zes even oude mensen zonder diabetes. Dit (moedige) onderzoek leverde op dat bij vier van de zes mensen enterovirus eiwitten in de pancreas werden gevonden en bij niemand van de 'controlegroep' (9, 10). Als er ook weefsel werd doorgekweekt voor virussen dan werd bij alle zes mensen met type 1 diabetes enterovirusmateriaal aangetoond.

3. Chronische infectie door een virus

Een van de conclusies is dat er (in elk geval voor enterovirussen) inderdaad een 'slapende' infectie kan zijn die de betacellen plaagt en die bij mensen met de juiste vatbaarheid een hele serie gevolgen in gang kan zetten die tot type 1 diabetes leiden. Inmiddels is een groot weefselarchief aangelegd met steun van JDRF. Daarin wordt zoveel mogelijk pancreasweefsel van weefseldonoren met en zonder diabetes. Eerder was dit archief al belangrijk om vast te stellen dat niet alle betacellen bij type 1 diabetes verwoest worden en nu wordt het gebruikt om meer over de rol van virussen te weten te komen.

Vaccineren tegen ROTA-virus: een eerste stap?

Als virussen een rol spelen bij het ontstaan van type 1 diabetes, dan zou je denken dat een vaccinatie tegen de betrokken virussen als Coxsackie en andere virussen een makkelijke weg kan zijn om type 1 diabetes te verminderen. Helaas was tot voor kort dat niet mogelijk, omdat er geen vaccins waren tegen deze virussen.

Ook het Rotavirus is een van de 'verdachten' als het om diabetes gaat (11). Hiervoor bestaat inmiddels wel een vaccin. Het Rotavirus kan ernstige diarree veroorzaken met forse uitdroging en ook ernstige algemene verschijnselen. Elk jaar worden er 3500 kinderen, met name van 0 tot 2 jaar oud, er zo ziek van dat ze in een ziekenhuis opgenomen moeten worden.  Het lijkt erop dat het virus niet alleen in de darm werkt, maar ook specifiek de betacellen infecteren kan. Een van de mogelijkheden is dat onderdelen van het virus erg lijken op betaceleiwitten, waardoor er de genoemde 'molecular mimicry' plaatsvindt: de reactie tegen het virusonderdeel zet ook tegelijk een reactie tegen betacelonderdelen in gang. Rotavirus eiwit VP7 is hier een van de 'verdachten'. Als dit een belangrijk mechanisme is om type 1 diabetes te krijgen, dan zou je kunnen verwachten dat vaccinatie tegen het Rotavirus minder type 1 diabetes tot gevolg heeft. En daarvoor komen nu uit Australië inderdaad de eerste aanwijzingen!

Een daling in Australie  

Het rotavirusvaccin wordt in Nederland, in tegenstelling tot een aantal andere landen, alleen gegeven aan kinderen met een extra risico. Dat zijn kinderen die te vroeg geboren zijn, die een laag geboortegewicht hadden of aangeboren afwijkingen hebben. In Australië krijgen alle pasgeborenen dit vaccin (oraal, niet via een prik) vanaf hun zesde levensweek. Zo'n 84% van de kinderen heeft het vaccin gehad sinds de introductie in 2007. Onderzoekers (12) zijn nu gaan kijken wat het effect is op het ontstaan van type 1 diabetes bij hen die wel en hen die niet gevaccineerd zijn. Ze onderzochten ruim 16.000 kinderen (0 tot 14 jaar) die tussen 2000 en 2015 type 1 diabetes kregen. Van elke 100.000 kinderen in Australië kregen er 12.7 type 1 diabetes, wat vergelijkbaar is met onze Nederlandse en West-Europese incidentie. Opvallend was dat in de groep kinderen van 0 tot 4 jaar het aantal nieuwe diabetesgevallen sinds de introductie van het rotavaccin met 14% gedaald is. Die verschillen waren niet significant aanwezig in de oudere leeftijdsgroepen, die geen vaccin hebben gehad. Eerder onderzoek naar het Rotavirusvaccin in Finland (met 495 kinderen) leverde overigens geen vermindering op.

Opnieuw: 'als ik me scheer… gaat de zon op (in de winter)

Ook hier is voorzichtigheid nog geboden, zoals goed is weergegeven in een 'Quick Uptake' (13). De afname in nieuwe gevallen van type 1 diabetes bij de jonge groep kan ook door andere zaken zijn veroorzaakt die we nog niet kennen of onderzochten. Ook zien we dat het rotavirusvaccin alle type 1 diabetes kan voorkomen, en dat is ook onwaarschijnlijk. Daarvoor is, zoals uiteengezet, het ziekteproces veel te ingewikkeld en van verschillende stappen afhankelijk. Ook moeten we nog zien of de jonge groep niet veel later alsnog type 1 diabetes ontwikkelt (en er alleen maar sprake is van een uitstel). Tenslotte is er met alle factoren die een rol spelen, de mogelijkheid dat dit voor Australische kinderen wellicht zo is, maar dat in andere werelddelen met heel andere virusinfecties, er helemaal niet zo'n effect gaat worden gevonden.

Verdere stappen

De onderzoekers gaan hun onderzoek uitbreiden. Ook kijken ze verder naar het effect van rotavirus op de pancreas, die door zo'n infectie getroffen wordt en kleiner lijkt te worden. Het blijft een belangrijk onderzoek, want zoals een van onderzoekers aangaf, ook als er in plaats van de 130 kinderen van deze leeftijd waar het in Australië om gaat, twintig minder type 1 diabetes krijgen, dan is dat een stap die we kunnen nemen. Zelfs als zou blijken dat ze het niet voor hun vierde maar pas na bijvoorbeeld op hun 18e krijgen.

Genezing van type 1 diabetes; geen race, maar een marathon

Type 1 diabetes is een ziekte met vele gezichten  en een grote verscheidenheid: jong of oud als je het krijgt, gevoelig of minder gevoelig voor regelproblemen, snel complicaties, laat complicaties en meer.  Door de verschillen die we bij de diagnose zien, maar zeker ook door de verscheidenheid van factoren die de betacel kunnen plagen en beïnvloeden, verwachten we ook meerdere oplossingen. Dus niet één genezing op één moment, maar stap voor stap oplossen. Goed onderzoek naar de vorm en het stadium (stagering) wordt daarmee steeds belangrijker. Binnenkort meer over ons onderzoek hierover, het Biomarker onderzoek waar we nu steeds meer resultaten van krijgen.

Dr. Henk-Jan Aanstoot, diabetesonderzoeker en diabetoloog bij Diabeter, gespecialiseerd type 1 diabetescentrum

 

Meer lezen: 

Bibliografie

1. Gamble DR, Kinsley ML, FitzGerald MG, Bolton R, Taylor KW. Viral antibodies in diabetes mellitus. British medical journal. 1969;3(5671):627-30.
2. Yoon JW, Onodera T, Jenson AB, Notkins AL. Virus-induced diabetes mellitus. XI. Replication of coxsackie B3 virus in human pancreatic beta cell cultures. Diabetes. 1978;27(7):778-81.
3. Notkins AL, Yoon J, Onodera T, Jenson AB. Virus-induced diabetes mellitus: infection of mice with variants of encephalomyocarditis virus, coxsackievirus B4, and reovirus type 3. Advances in experimental medicine and biology. 1979;119:137-46.
4. Champsaur H, Dussaix E, Samolyk D, Fabre M, Bach C, Assan R. Diabetes and Coxsackie virus B5 infection. Lancet. 1980;1(8162):251.
5. Sioofy-Khojine AB, Lehtonen J, Nurminen N, Laitinen OH, Oikarinen S, Huhtala H, et al. Coxsackievirus B1 infections are associated with the initiation of insulin-driven autoimmunity that progresses to type 1 diabetes. Diabetologia. 2018;61(5):1193-202.
6. Allen DW, Kim KW, Rawlinson WD, Craig ME. Maternal virus infections in pregnancy and type 1 diabetes in their offspring: Systematic review and meta-analysis of observational studies. Rev Med Virol. 2018;28(3):e1974.
7. Stene LC, Oikarinen S, Hyoty H, Barriga KJ, Norris JM, Klingensmith G, et al. Enterovirus infection and progression from islet autoimmunity to type 1 diabetes: the Diabetes and Autoimmunity Study in the Young (DAISY). Diabetes. 2010;59(12):3174-80.
8. Dotta F, Censini S, van Halteren AG, Marselli L, Masini M, Dionisi S, et al. Coxsackie B4 virus infection of beta cells and natural killer cell insulitis in recent-onset type 1 diabetic patients. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007;104(12):5115-20.
9. Krogvold L, Edwin B, Buanes T, Frisk G, Skog O, Anagandula M, et al. Detection of a low-grade enteroviral infection in the islets of langerhans of living patients newly diagnosed with type 1 diabetes. Diabetes. 2015;64(5):1682-7.
10. Krogvold L, Wiberg A, Edwin B, Buanes T, Jahnsen FL, Hanssen KF, et al. Insulitis and characterisation of infiltrating T cells in surgical pancreatic tail resections from patients at onset of type 1 diabetes. Diabetologia. 2016;59(3):492-501.
11. Honeyman MC, Coulson BS, Stone NL, Gellert SA, Goldwater PN, Steele CE, et al. Association between rotavirus infection and pancreatic islet autoimmunity in children at risk of developing type 1 diabetes. Diabetes. 2000;49(8):1319-24.
12. Perrett KP, Jachno K, Nolan TM, Harrison LC. Association of Rotavirus Vaccination With the Incidence of Type 1 Diabetes in Children. JAMA Pediatr. 2019.
13. Abbasi J. Quick Uptakes: After Rotavirus Vaccine, Australia's Type 1 Diabetes Incidence Declines. JAMA. 2019.