Diabeter

 Door dr. Henk-Jan Aanstoot

In de afgelopen dagen werd in San Diego het jaarlijkse American Diabetes Association congres gehouden.  Eén van de onderzoeken die veel aandacht kreeg op het congres en in de media, was het stamcelonderzoek van het Amerikaanse bedrijf Vertex.  In 2021 bespraken we al eens de eerste resultaten van dit onderzoek met hun VX-880therapie.

Betacellen ontwikkeld uit stamcellen

VX-880 is een therapie met uit menselijke stamcellen ontwikkelde betacellen. Betacellen zijn de cellen in de alvleesklier die insuline maken en die bij type 1 diabetes (T1D) defect raken en/of dood gaan. Vertex maakt in een laboratorium VX-880 cellen die insuline kunnen maken. Ze worden via de poortader (in de buik) ingebracht in bloedvaten van de lever. Daar gaan ze, afhankelijk van de glucosewaarde, insuline maken. Net als iemands eigen betacellen. Hoe zit dat en hoe ver is dit onderzoek? Daarover deze blog.

Steeds betere behandeling maar geen genezing.

Honderd en één jaar na de ontdekking van insuline is het met vooral nieuwe technologie (automatische insuline toediening) en insulines / andere middelen steeds beter mogelijk om type 1 diabetes zo goed te behandelen dat de glucosewaardes (bijna) normaal worden. Dat is van groot belang om de effecten van de ziekte op gezondheid en geest te minimaliseren en complicaties te voorkomen.

Maar de echte oplossing is natuurlijk genezing. Bij type 1 diabetes heb je dan twee problemen op te lossen:

1. Er is een absoluut tekort aan insuline doordat de insuline-makende cellen (betacellen) zijn uitgeschakeld.

2. Er is een afweersysteem dat 'een levenslange hekel' gekregen heeft aan betacellen en elke nieuwe die je krijgt of maakt 'om zeep helpt'.

Als je type 1 diabetes wilt genezen moet je dan ook uiteindelijk voor beide problemen een oplossing hebben. Voor de afweerproblemen is herstel van de afweer nodig (immunotherapie), voor het betacel-tekort zijn nieuwe betacellen nodig. Bij de VX-880 therapie moet dan ook medicatie gebruikt worden om de afweer te remmen.

Geen gemakkelijke weg… en we zijn er nog niet…

In de afgelopen jaren is het mogelijk geworden om in het laboratorium uit stamcellen betacellen te ontwikkelen. Aanvankelijk was het erg moeilijk om die betacellen zo goed te krijgen (en te houden) dat ze met hun 'natuurlijke glucosesensor' goed reageerden op de glucosewaardes. Nu dat lijkt opgelost heb je in principe een 'onuitputtelijke bron' van betacellen beschikbaar.

Echter, ook dan is er nog steeds de afweer die moeilijk gaat doen en de betacellen weer aanvalt. Daartoe zijn er speciale 'kapsels' of verpakkingen in ontwikkeling. Als je daar de betacellen in verpakt, kan er wel insuline uit maar geen afweercellen in. Voorbeeld daarvan was de ook in het eerdere stuk genoemde Viacyte PEC-01 therapie (Viacyte is nu onderdeel van Vertex). Daarbij werden nieuwe betacellen in een verpakking onder de huid geplaatst en met aanvankelijk redelijk succes.

Een lastig probleem bij 'verpakte betacellen' is dat niet altijd er een goede aanvoer van voedingsstoffen en afvoer van insuline is, doordat de bloedvaten die daarvoor nodig zijn, onvoldoende groeien en werken of dat er 'inkapseling' van de de verpakking plaatsvindt. Om deze problemen het hoofd te bieden heeft Viacyte een aantal producten in ontwikkeling waarvan VX-880 de eerste is en nu getest wordt. Volgende stappen zijn VX-264, waarbij een nieuwe kapseltechniek wordt gebruikt (channel array device) die de cellen afschermt van het immuunsysteem. Ook hiervan zijn fase 1/2 studies gestart (NB in de wetenschap zijn fase 1 studies gericht op veiligheid en dosering, fase 2 studies op effect en bijwerking in kleine groepen, fase 3 studies op effectiviteit/ bijwerkingen/ risico's in grote groepen). Tenslotte werkt Vertex aan betacellen die 'onherkenbaar' worden gemaakt voor het immuunsysteem (hypoimmune islet cell program, een soort betacellen in 'stealth-mode').

Tussentijdse VX-880 data: van de insuline af of minder insuline

Op de ADA werd een tussenstand getoond van de VX-880 fase 1/2 studie (een zgn. multi-center, single-arm, open-label study) bij de eerste 6 (volwassen) mensen met type 1 diabetes. Eerder werd in de media uitvoerig geschreven over de eerste persoon die succesvol werd behandeld en van de insuline af kon dus zelf weer voldoende insuline kon maken.

Inmiddels heeft deze 'Patient no 1' na een eerste periode met minder insuline nu 270 dagen geen enkele insuline hoeven nemen en heeft een HbA1c van 5.2% (33 mmol/mol). Wel gebruikt hij (en alle andere deelnemers) afweerremmers. Hij kreeg overigens een de helft van de dosis van nieuwe cellen die nodig werd geacht (het ging om een veiligheidsstudie waarbij eerst met een beperkte dosis wordt gekregen ).

Patient 2 (ook halve dosis) kon ook na een tijd de insulinetoediening staken. Van de volgende patiënten kreeg de derde ook de halve dosis en de volgende 3 kregen de bedoelde gehele dosis.  Van hen is na 30-90 dagen follow-up te zien dat ze minder insuline nodig en een beter HbA1c bij een TIR (time in range) boven de 90% van de tijd. Er waren weinig bijwerkingen die bovendien mild waren en deels met de afweerremming te maken hebben. Er waren geen ernstige bijwerkingen behoudens bij één persoon, die eenmalig een ernstige hypo kreeg in de eerste dagen na de celinfusie. Alle patiënten hadden trouwens vooraf geen enkele meetbare insulineproductie meer. De studie heeft langer geduurd dan de bedoeling was omdat de FDA (de Amerikaanse gezondheidsinspectie) eerst meer gegevens wilde hebben over de doseringen.

Wordt vervolgd….

Inmiddels is en wordt deze fase 1/2 studie uitgebreid tot 17 deelnemers die op verschillende plaatsen in de wereld worden gerekruteerd. Meer informatie over de studie, de opzet en deelnemende centra is te vinden op de website Clinicaltrials.

Om naar genezing te komen hebben we zoals gezegd twee oplossingen nodig: herstel van de afweer (daarover een andere keer meer) en nieuwe betacellen. Met VX-880 en de zaken die nog verder komen op dit stamcelgebied lijkt er een belangrijks stap gezet.

Het is nog maar een kleine studie, een korte periode, geen lange termijn gegevens en noem maar op.. maar er is weer een stap gezet naar genezing!

---

 

• Persbericht Vertex:  https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-and-lonza-build-dedicated-manufacturing-facility-type-1

• Persbericht ADA:  https://diabetes.org/newsroom/press-releases/2023/novel-stem-cell-derived-islet-cell-therapy-continues-show-promise-achieving-insulin-independence-individuals-type-1-diabetes

• Abstract ADA studie: https://diabetesjournals.org/diabetes/article/72/Supplement_1/836-P/149653/836-P-Glucose-Dependent-Insulin-Production-and

Afbeelding: eilandjes van Langerhans, attributie: Masur, CC BY-SA 3.0 , via Wikimedia Commons