Diabeter

Wat er eerst uitzag als een nare bijwerking in de behandeling van kanker, namelijk het ontwikkelen van type 1 diabetes, levert nieuwe kennis en wellicht mogelijkheden op.

Immunotherapie: over de Yin en Yang van de afweer bij type 1 diabetes

Door Dr. Henk-Jan Aanstoot, kinderarts en diabetesonderzoeker van Diabeter

---

Opeens lijkt alles anders….

In de afgelopen vijf jaar is onze kijk op hoe type 1 diabetes (T1D) ontstaat drastisch gewijzigd. Zo weten we nu dat het oude beeld van een simpele afweervergissing waarbij alle insuline-makende beta cellen uiteindelijk het loodje legden, niet klopt. Er is een veel subtielere strijd bezig tussen de eigen cellen (beta-cellen) en het afweersysteem (autoimmuniteit~), lang niet alle cellen gaan daarbij dood en een deel van de insulinefabriek 'duikt onder' (of gaat in winterslaap) en wacht op betere tijden. Ook weten we dat beta-cellen opnieuw gemaakt kunnen worden en dat na tientallen jaren T1D er nog (of weer) eigen insuline gemaakt wordt: te weinig om van te leven, maar al deze nieuwe bevindingen maken niet alleen het onderzoek over de oorzaak anders, maar vooral ook het onderzoek naar een oplossing of genezing. Een andere kijk, met andere mogelijkheden.

Afweer uit balans

Vroeger zagen we de insuline-makende betacel als een slachtoffer van een afweervergissing. 'Iets' in de afweer maakte die vergissing en daardoor vielen afweercellen eigen lichaamsonderdelen aan. Dat concept waarbij de afweer de centrale fout maakt klopt niet. De bij T1D gemaakte 'afweerfouten' worden ook bij mensen zonder T1D gezien. 'Het afweer systeem is bij hen in balans', bedachten we toen en 'bij mensen met T1D is er een tekort aan balans'. Het onderzoek verplaatste zich naar deze immuunbalans tussen aanvallende afweercellen (cytotoxische T-cellen) en regelende afweercellen (T-regulators of T-reg's genoemd). Duidelijk werd namelijk dat het stimuleren van T-reg's een gunstig effect heeft op het verminderen of zelfs stoppen van de afweerreactie. Dat werkte prima in proefdiermodellen, maar minder bij de mens. Er zijn nu verschillende trials gedaan naar het stimuleren van de T-reg's en die hebben nog geen doorbraak gegeven. Misschien komt dat ook wel doordat we steeds te laat zijn: De immuundisbalans is er al heel lang voordat de symptomen komen, tenminste maanden, maar misschien wel vele jaren.           

De beta-cel: moord of zelfmoord?

Inmiddels weten we dat de insuline-producerende beta-cellen niet zo'n onschuldige slachtoffer-rol hebben als we dachten. Ze leken het slachtoffer van een familiedrama: door de eigen afweercellen vermoord. Nu weten we dat ze zelf ook een grote rol spelen in het ziekteproces. Door bijvoorbeeld stress binnen deze cellen worden er fouten worden gemaakt en activeren ze zelf het afweersysteem: een afleesvergissing die leidt tot een afweerreactie. Dat lijkt op 'zelfmoord', maar zo duidelijk is dat nu ook weer niet want immers, niet alle beta-cellen worden het slachtoffer.

Betacelstress en afweer'vergissing': burgeroorlog op celniveau

We weten dat die "cel-stress" van beta-cellen door verschillende oorzaken kan ontstaan. Zo spelen virusinfecties soms een rol. Ook kan de beta-cel overwerkt zijn doordat er te veel insuline nodig is. Deze cellen kunnen naast insuline maken dan niet veel anders meer en kunnen zichzelf niet goed meer beschermen, zoals cellen meestal wel kunnen. Maken deze cellen dan een afleesvergissing en wordt die niet netjes opgeruimd, dan kan het immuunsysteem dat afleesvergissinkje zien als lichaamsvreemd en denken dat het een indringer is. Dat doet het afweersysteem best netjes en eigenlijk ook niet fout, maar het effect is wel een vergissing: je eigen insulinefabriek kapot maken.

Yin en Yang van de afweer: Checkpoint Diabetes

Voordat het afweersysteem zoiets doet, bekijkt het in het 'historisch afweerarchief' of een bepaalde stof lichaamsvreemd of -eigen is. Ook zijn er 'checkpoints' die gepasseerd moeten worden in de afweer, die zorgen dat zo'n afweerreactie terecht wordt gestart en ook weer niet te veel uit de hand loopt.

Soms willen we echter wel zo'n forse afweerreactie, bijvoorbeeld als we een infecties oplopen of als er tumorcellen zijn. Dan moet onze afweer agressief reageren en de infectie of tumor opruimen! Liefst wel netjes zonder 'bijwerkingen'. Dat doet de afweer meestal prima doordat er een balans blijft bestaan tussen 'aanvallen en 'accepteren': de yin en yang van de afweer.

Checkpoints uit zetten: immunotherapie tegen kanker geeft diabetes?

Inmiddels kunnen we met tumor-immunotherapie het afweersysteem sturen. Dat wordt bijvoorbeeld succesvol bij melanomen gedaan. Met zogenaamde checkpoint-remmers wordt niet meer door de afweer gekeken of een afweerreactie juist of fout is. De immuunreactie gaat keihard verder in de aanval. Dat is een hele mooie behandeling, want het afweersysteem is ook heel kieskeurig en specifiek en doodt alleen de tumorcellen. Tenminste, dat dachten we...

Inmiddels blijkt dat mensen die zo'n behandeling tegen kanker krijgen met een zogenaamde PD-1 checkpoint-remmer, soms in heel korte tijd type 1 diabetes of andere auto-immuunziektes ontwikkelen (zie deze link naar Science). Dat komt doordat door de PD-1 checkpoint-remmer de balans van de T-reg-cellen en de cytotoxische T-cellen helemaal verstoort.

PD-1 is nodig voor die balans. Als die balans weg gehaald wordt doordat PD-1 wordt geremd, maakt dat allerlei afweerreacties 'op hol' kunnen slaan. Heb je de ‘juiste erfelijke vatbaarheid en hebben je beta-cellen wel eens een probleem gehad, dan hebben ze misschien een afleesvergissing gemaakt, wat een afweeraanval tegen die beta-cellen in gang heeft gezet. Maar dankzij bijvoorbeeld het PD-1 checkpoint is die reactie nooit verder gegaan, waardoor je geen type 1 diabetes kreeg. Haal je de checkpoints weg voor de kankerbehandeling, dan schiet de afweerreactie, die zo mooi was afgeremd, alsnog door en ontstaat toch nog type 1 diabetes.

Checkpoints aan zetten: immunotherapie tegen type 1 diabetes?

Als het uitzetten goed is voor het bestrijden van de tumor, maar de ontwikkeling van type 1 diabetes ook activeert, kun je dan door het beter, tijdig aanzetten van de checkpoints ook niet diabetes voorkomen? Dat is een logische vraag die al in proefdiermodellen is bekeken.

En ja, dat kan! Als je zorgt dat er meer PD-1 activiteit komt,  gaat de afweer ook die autoimmuunreacties stoppen. Onderzoeksgroep van Milaan, Boston en Parma publiceerden dat deze week. Het lijkt er zelfs op dat bij een aantal patiënten de PD-1 activiteit in aanleg te laag is (op zgn. RNA niveau). Er wordt nu onderzocht of activering van PD-1 een behandel- of genezingsmogelijkheid wordt voor auto-immuunziektes en in het bijzonder type 1 diabetes.

Checkpoints aan zetten: maar wel veilig

Natuurlijk moet dat aanzetten van zo'n immunologisch checkpoint wel veilig gebeuren! Je wilt immers niet dat de diabetes dan weliswaar wordt tegengehouden, maar dat de afweer tumoren vergeet  en er uiteindelijk kanker ontstaat. Dat zal nog allemaal moeten worden uitgezocht. Ook moet meer bekend worden over bij wie en waarom de behandeling tegen tumoren soms auto-immuunziektes opwekt. Dat is maar bij een klein deel van de mensen. Toch heeft dit onderzoek een belangrijke doorbraak gegeven. Wat er eerst uitzag als een nare bijwerking in de behandeling van kanker (de ontwikkeling van type 1 diabetes als bijwerking) levert nieuwe kennis en wellicht mogelijkheden op.

Diabeter en onderzoek naar biomarkers

Zoals je wellicht weet onderzoeken we bij Diabeter een groot aantal mensen op diverse merkstoffen die ons meer kunnen vertellen over het ontstaan, beloop en mogelijke genezing van type 1 diabetes, ons biomarkeronderzoek.  We zullen in ons onderzoek ook verder onderzoek doen naar de rol van PD-1 en 'familieleden' van deze belangrijke checkpoints die de Yin en de Yang van onze afweer in de hand hebben.

---

Meer lezen: