Diabeter

De iLet Closed loop - Naar volledig automatische insulinetoediening

Door Henk-Jan Aanstoot, kinderarts en clinical research director Diabeter

Op 29 september 2022 publiceerde het toonaangevende medische blad 'The New England Journal of Medicine' het al op verschillende momenten aangehaalde onderzoek van het bedrijf Beta Bionics over hun iLet bionische pancreas bij mensen met type 1 diabetes. Weer een stap naar automatische insuline toediening. 'Doe ik het dan niet goed met mijn 'handbediening'? vraag je jezelf misschien af. Waarschijnlijk doe je dat prima en weet je van de hoed en de rand van diabetes, maar 24/7 handmatig je pancreas vervangen is voor de meeste mensen niet eenvoudig of mogelijk. Daarom is de iLet ook weer een stap vooruit!

Wat is de bionische pancreas en waarom is dit weer een belangrijke stap, beschrijf ik in deze blog. Heel kort alvast de boodschap: met automatische insulinetoediening (AID) is een regeling mogelijk die heel dicht bij een normale glucoseregeling komt. En daarmee opent dit de weg naar een toekomst zonder complicaties!

Met of zonder handen…

Allemaal kennen we het bijzondere gevoel wanneer iets dat je moet doen opeens helemaal vanzelf gaat… Zoals leren fietsen en vervolgens zelfs even zonder je handen aan het stuur te houden: kijk eens mamma, zonder handen… Type 1 diabetes is dag in dag uit, week in week uit dag en nacht 'fietsen'. Steeds moet je op het juiste moment bijsturen en je glucosewaarde goed houden. Bijsturen met insuline, bijsturen met voeding / koolhydraten, bijsturen door aanpassing van je activiteiten. Ten minste 42 factoren bepalen je glucosewaarde en te vaak een te lage of te hoge waarde is een recept voor problemen en complicaties. 'Zonder handen' geldt en gold niet wat je bij je behandeling van type 1 diabetes (T1D) kon gebruiken. Integendeel, steeds is het 'all-hands-on-deck'. Je hebt als mens met T1D heel veel geleerd wat normaliter je pancreas /alvleesklier doet via de daar wonende insulineproducerende betacellen: 'playing pancreas'. Je pancreas zoveel en zo vaak als mogelijk is imiteren. Liefst dag-in-dag-uit, uur-in-uur-uit moet je handelingen uitvoeren.

Better is not good enough…helaas…

In de afgelopen 100 jaar, sinds de ontdekking van insuline, is de behandeling steeds verbeterd en toegespitst op de mens met diabetes: zelfcontrole, zelfregulatie, het zijn termen van de afgelopen eeuw. Ondanks al die technische verbeteringen en nieuwe geneesmiddelen en insulines zijn de uitkomsten nog steeds niet zo dat je complicatievrij de toekomst kan ingaan. Ook niet met toevoeging van een insulinepomp of een ongekoppelde glucosesensoren (RT-CGM of IS-CGM)^[1]. In grote onderzoeken blijkt dat op z'n best de helft (1) en meestal maar een kwart tot een derde (2, 3) van de mensen met T1D een relatief veilige (HbA1c < 7.5%; 58 mmol/mol) of echt veilige (HbA1c < 7.0%; 53 mmol/mol) (4) weet te behalen en te behouden. En dat zit 'm vooral in de complexiteit van de behandeling: dag en nacht moeten 'doorfietsen'. En dat kan simpel gezegd voor de meeste mensen niet zonder een enorme inbreuk op (de kwaliteit van) het leven.

De 'kunstmatige alvleesklier'

Er is daarom een andere manier nodig om die glucoseregeling te verbeteren: automatisering. Daarvoor zijn er een drie voorwaarden:

1. net als de betacel moet je insuline op veel momenten kunnen geven, maar ook zonodig tijdelijk verminderen/stoppen = de insulinepomp

2. net als de betacel moet je continue de glucosewaarde weten =de continue glucosesensor die van het RT-CGM type moet zijn dat continue

3. net als de betacel een algoritme aanstuurt (=closed loop, Zie dit overzicht: (5)) en net als de betacel(!) zelfstandig kan werken. Zie hier het recept voor een betere uitkomst, een complicatievrije toekomst en de noodzaak van (RT-CGM) sensorvergoeding!!

Stap 1: van Playing Pancreas naar 'Human-in-the-Loop'

In de afgelopen 5 jaar is, na een begin met systemen die vooral hypoglykemieën konden voorkomen (SAP: sensor-augmented pump; PLGS predictive low glucose-suspend), de stap gezet naar de BAP: de Bijna-Automatische Pancreas. Vaak worden ze kunstmatige alvleesklier genoemd, maar dat is niet echt juist. Immers je hebt bij T1D geen nieuwe alvleesklier nodig maar nieuwe betacellen. Deze BAP systemen kunnen zowel te lage (hypo) als te hoge (hyper) glucosewaardes voorkomen en automatisch de glucose regelen binnen vrij nauwe grenzen. Deze BAP, ook wel Hybrid Closed Loop (HCL) genoemd, kunnen al heel veel, maar nog niet alles.

Zo moet je ze helpen bij grotere veranderingen, bijvoorbeeld het eten van koolhydraten. Ook moet je ze soms even op een andere doelwaarde zetten als je gaat gaat bewegen/sporten. Maar over het algemeen kunnen deze HCL's de glucoseregeling al wel heel goed overnemen. Nachtelijke waardes worden vrijwel normaal, hypoglykemieën komen veel minder vaak voor en dan ook nog minder vaak heel lage. De glucosewaarde zit veel meer uren per dag in de doelwaardes (Time in Range, tijd in doelgebied) en er zijn minder handelingen nodig.

De afgelopen maanden zijn er publicaties op publicaties verschenen van de vijf verschillende HCL systemen: Medtronic 780G (6-14) Tandem-Control-IQ (15-23), CamAPS FX (24-28), Diabeloop (29-33) en Omnipod 5 (34-39). Daarnaast zijn er diverse wetenschappelijke onderzoeken over de do-it-yourself (open source) HCL systemen verschenen (40-43). Al deze systemen brengen niet alleen een veel betere glucoseregeling, maar hebben een grote positieve invloed op verschillende meetbare onderdelen van de kwaliteit van leven (44) zoals slaap, relaties, stemming e.d. Met de BAP systemen komen we een heel eind. Belangrijkste: de internationaal vastgestelde behandeldoelen^[2] , die een toekomst zonder complicaties kunnen helpen bereiken, worden met deze systemen voor het eerst gehaald : HbA1c < 7.0% (53 mmol/mol), Tijd in doelbereik (TIR) in meer dan 70% van de tijd per dag, hypo's (TBR) in minder dan 4% van de tijd en een 'schommelfactor' van glucose (variatiecoefficient) van minder dan 35%. En door heel veel mensen!

OK, je bent als BAP gebruiker nog onderdeel van (een 'human in the) de 'closed-loop', dus je moet dingen doen. Maar doe je dat, dan is soms zelfs een normale glucoseregeling te bereiken. Maar uiteindelijk willen we naar 'zonder handen' dus een vervolg van de ontwikkeling is noodzakelijk. En daarvoor zijn nu weer stappen gezet zoals de nieuwe studie met de iLet laat zien.

Stap 2: op naar 'kijk eens..zonder handen' : de volledige automatische insulinetoediening ('FULL-Closed-Loop')

De stap naar een volledige automatische insulinetoediening vereist dat de systemen nog beter kunnen (bij)sturen en dat die sturing zo snel als mogelijk inspringt als dat nodig is. Om dat te bereiken zijn andere onderzoekers en bedrijven gestart met systemen die naast insuline ook het 'tegenhormoon' glucagon gebruiken. Waar insuline de glucose verlaagd kan glucagon de spiegel verhogen.  Het Nederlandse bedrijf Inreda Diabetic ontwikkelt zo'n dubbel-hormoon -systeem waarbij ook twee glucosesensoren worden gebruikt, maar waarbij geen enkele invoer van koolhydraten of aanpassingen voor activiteit noodzakelijk is: een echte closed-loop. Lange tijd was de beschikbaarheid van glucagon die in een pompsysteem werkzaam blijft (op kamertemperatuur) een probleem, dat door de komst van stabiele glucagon lijkt opgelost (45). Inmiddels is na een eerste studie (46) met 23 deelnemers en zeer indrukwekkende uitkomsten (TIR gemiddeld 87%) een grote studie gestart in Nederland gestart.

Ook Beta Bionics, de maker van de iLet-pomp,  ontwikkelt een dubbel-hormoon pancreas evenals andere groepen. Met de vertraging die ontstond door de beperkingen van glucagon zijn ze eerst met dit systeem zonder glucagon (Bionic pancreas genoemd) verder gegaan. En het bijzondere is dat dit al vrij dicht tegen 'zonder handen' aan zit: Na invoer van alleen iemands gewicht stuurt het systeem met alleen insuline de glucoseregeling.  Het ook is best bijzonder dat dit systeem werkt zonder noodzakelijke invoer van bijvoorbeeld eerdere insulinedoses en zonder invoer van koolhydraten, dus ook 'zonder handen'. Nou, bijna dan, want je moet nog wel aangeven dat je gaat eten, maar dus niet wat je gaat eten. Daarmee weet de pomp dat er wellicht insuline extra moet worden gegeven en kan dat alvast voorzichtig starten. In de publicatie in het gezaghebbende blad New England Journal of Medicine (47), levert dat in de 13 weken van de studie een strakke regeling op bij de 219 gebruikers (6-79 jaar oud) met weinig hypo's (overigens ook in de 107 mensen in controlegroep). De TIR waarde (glucose-doelbereik 3.9-10 mmol/l) haalt nog niet, zoals andere BAP's, het doel van >70% (gemiddeld 65%), maar wel bijna zonder handen!!

Voor die koolhydraat-aankondigingen worden er verschillende automatische oplossingen onderzocht: Slimme horloges en/of ringen aan de vinger die kunnen herkennen of iemand eet of drinkt. Dat zouden voor de alleen-insulinesystemen interessante extra oplossingen kunnen zijn waar hard aan gewerkt wordt. Zo wil Medtronic dergelijke toevoegingen gebruiken voor hun 'personalized closed loop' die nu ontwikkeld wordt.

Stap NU: Succesvol BAPPEN

Succesvol BAPPEN doe je dus nog met je handen. De stappen naar 'kijk eens zonder handen' komen er aan! 'Moet ik wachten op de volgende generatie insulinepompen?', hoor ik mensen vragen? Dat is een persoonlijke keus, maar ik zou als het kan, zo snel mogelijk naar een BAP systeem gaan als je dat al niet gebruikt.

Waarom? Nu al zijn de resultaten zo goed! En veel beter dan oude manieren van behandelen. Verder durf ik geen datum te noemen waarom nieuwe systemen, met enkel insuline of met meerdere hormonen, echt  beschikbaar komen buiten onderzoeken en projecten. En hoe eerder je regeling richting normaal gaat en blijft, hoe beter voor je gezondheid en je toekomst!

Kijk eens, met m'n handen (en ook wel wat wapperen...)

Welke BAP kiezen? Dat is persoonlijk. Kijk naar welke uitkomsten er mee gehaald worden? hoe dat tot jou wensen verhoudt en welke voor en nadelen er zijn aan systemen. Zoek informatie op bijvoorbeeld diabetesexperts.nl of vraag gebruikers naar hun ervaring via diabetesplus.nl  en bespreek het met je behandelteam. Wat belangrijk is om te realiseren is dat het beste resultaat wordt bereikt door een paar belangrijke zaken:

1. Gebruik je handen! Niet volledig automatisch en 'human-in-the-loop betekent simpelweg dat je soms nodig bent! In een heel groot onderzoek met meer dan 19.000 gebruikers van de  Tandem-Control-IQ  bleek dat er een neiging bestaat om na verloop van tijd wat minder correcties te doen (23). Dat is natuurlijk afhankelijk van je eigen inzicht, tijd en je doelen. Als je gaat denken dat (de koolhydraten van) een appeltje wel door het systeem wordt gecorrigeerd dan klopt dat zeker!  Maar dat gaat wel wat ten koste van je TIR en zo aan jou de keus! (en al mooi dat die keus er nu is zonder je schuldig te voelen!  In onze eigen studie met meer dan 12.000 gebruikers van Medtronic-Minimed 780G zien we dat de beste regeling wordt behaald bij mensen die 5-6x per dag (pre)bolussen (9). Dus de H van Hybrid close loop staat ook voor HANDEN!

2. Vertrouw op het systeem Een andere bevinding van dat onderzoek was dat de beste resultaten gehaald werden door mensen die de standaard-settings van deze pomp gebruikten. Dus actieve insulinetijd op 2 uur en de doelglucose op 5.5 mmol/l. Die term actieve insulinetijd geeft wel eens verwarring. 'Insuline werkt toch veel langer!' hoor ik vaak. Ja, de fysiologische tijd van een shot kortwerkende insuline is langer, maar het gaat hier om de rekentijd die het algoritme gebruikt en niet om fysiologie. Natuurlijk kunnen er redenen zijn om een andere stand te gebruiken, maar probeer als je niet tevreden bent met de uitkomsten om wel weer terug te gaan naar de adviesstanden.

3. De BAP heeft af en toe je aandacht nodig! Bij koolhydraten, bij vervanging catheter, vullen etc.  Kortom, betere resultaten als je dat 'ouderwets goed' doet.

Zorginstituut, wat is er aan de 'hand'?

Over handen gesproken, wat is er aan de hand met het Zorginstituut? Zijn de abonnementen op internationale medische bladen niet betaald? Komt er geen informatie binnen? Inmiddels zijn er vele publicaties beschikbaar over de grote voordelen en bijzondere resultaten van deze nieuwe diabetestechnologie en zeker ook over de BAP en in gerenommeerde bladen in vorm van randomized trials als in real-life studies (7, 9, 25, 28, 42, 44, 48) (zie ook de eerdere referenties) en met duidelijke commentaren en editorials (49-51)! Inmiddels is er ook een internationale consensus uit over gebruik van BAP en automatische insulinetoediening in het algemeen (52). Daarin staat een duidelijk doelgroep in:

Iedereen die met een pomp kan omgaan (de 'hand' factor), die het wil, die de voor en nadelen kent en bespreekt en ervoor getraind wordt. Kortom iedereen die wil. Kortom, ook in Nederland tijd voor BAPPEN of meer!

Het Zorginstituut Nederland vindt dat we nieuwe technologie dan moeten vergelijken de huidige standaard, flash glucosemeting d(FSL, FGM, Libre). Het dan wellicht goed nog even uit te leggen dat ook daarbij wel een verbetering van de glucoseregeling kan worden behaald, maar dat (zeker in vergelijking met BAP)

1. er maar een zeer klein deel van de gebruikers ook de internationale behandeldoelen (HbA1c < 7.0 (53 mmol/mol) haalt (Time in range > 70% van de tijd , < 4% van de tijd te laag, etc) haalt (53-55) en

2. dan alleen met minstens 20-25x per dag de glucosewaarde scannen en natuurlijk dan naar bevindingen handelen: extra insuline, meer koolhydraten, wel/niet activiteiten etc. Mocht je ook 8 uur slapen dan is dat elke 30-60 minuten. De gemiddelde TIR in een grote gerandomiseerd onderzoek  steeg wel 10% maar bereikte een gemiddelde van 52%.

'Playing pancreas' kost tijd en inzet! En is om een veilige glucoseregeling te bereiken en te behouden helaas lang niet voor iedereen weggelegd.

Passende zorg en preventie

En Zorginstituut, al eerder schreef ik dat deze technologie precies past in jullie visie en strategie: Passende zorg! Het draagt effectief bij aan het functioneren van mensen. Zo dicht mogelijk rondom de patiënt georganiseerd en digitaal wanneer dat kan. Het is niet alleen gericht op het genezen van ziekten, maar op ’hoe krijgen we meer gezondheid?

Meer gezondheid krijgen we door preventie! Preventie van de problemen die een onvoldoende glucoseregeling kan geven: direct, later, medisch , sociaal, psychisch.

De publicatie van Betabionics' iLet laat een richting zien die we hard nodig hebben: naar een normale glucoseregeling en naar een toekomst zonder complicaties! Een toekomst met 'iets aan de hand' en 'zonder handen' de diabetes regelen.

Ik besluit met een paar quotes over het door het Zorginstituut opgebrachte punt "draagt effectief bij aan het functioneren van mensen" die ik van gebruikers ontving

• "ik kan nu weer meer werken'

• "Mijn partner en ik slapen sinds jaren de hele nacht door"

• "Ik heb meer tijd voor mijn kinderen"

• "Ik kan nu mijn studie afmaken"

• "Ik heb m'n kind weer terug'

• 'Tjee, ik merk nu wat ik allemaal gemist heb door m'n diabetes'

 

Bibliografie

1.         Prigge R, McKnight JA, Wild SH, Haynes A, Jones TW, Davis EA, et al. International comparison of glycaemic control in people with type 1 diabetes: an update and extension. Diabet Med. 2022;39(5):e14766.

2.         Foster NC, Beck RW, Miller KM, Clements MA, Rickels MR, DiMeglio LA, et al. State of Type 1 Diabetes Management and Outcomes from the T1D Exchange in 2016-2018. Diabetes Technol Ther. 2019;21(2):66-72.

3.         Albanese-O'Neill A, Grimsmann JM, Svensson AM, Miller KM, Raile K, Akesson K, et al. Changes in HbA1c Between 2011 and 2017 in Germany/Austria, Sweden, and the United States: A Lifespan Perspective. Diabetes Technol Ther. 2022;24(1):32-41.

4.         Lind M, Pivodic A, Svensson AM, Olafsdottir AF, Wedel H, Ludvigsson J. HbA1c level as a risk factor for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes: Swedish population based cohort study. BMJ. 2019;366:l4894.

5.         Templer S. Closed-Loop Insulin Delivery Systems: Past, Present, and Future Directions. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:919942.

6.         Jendle J, Buompensiere MI, Holm AL, de Portu S, Malkin SJP, Cohen O. The Cost-Effectiveness of an Advanced Hybrid Closed-Loop System in People with Type 1 Diabetes: a Health Economic Analysis in Sweden. Diabetes Ther. 2021;12(11):2977-91.

7.         Arrieta A, Battelino T, Scaramuzza AE, Da Silva J, Castaneda J, Cordero TL, et al. Comparison of MiniMed 780G system performance in users aged younger and older than 15 years: Evidence from 12 870 real-world users. Diabetes Obes Metab. 2022;24(7):1370-9.

8.         Beato-Vibora PI, Ambrojo-Lopez A, Fernandez-Bueso M, Gil-Poch E, Javier Arroyo-Diez F. Long-term outcomes of an advanced hybrid closed-loop system: A focus on different subpopulations. Diabetes Res Clin Pract. 2022;191:110052.

9.         Castaneda J, Mathieu C, Aanstoot HJ, Arrieta A, Da Silva J, Shin J, et al. Predictors of Time in Target Glucose Range in Real-world users of the MiniMed 780G System. Diabetes Obes Metab. 2022.

10.       Choudhary P, Kolassa R, Keuthage W, Kroeger J, Thivolet C, Evans M, et al. Advanced hybrid closed loop therapy versus conventional treatment in adults with type 1 diabetes (ADAPT): a randomised controlled study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(10):720-31.

11.       Gros Herguido N, Amuedo S, Bellido V, Lopez Gallardo G, Losada F, Perez Morales A, et al. Effectiveness and Safety of an Advanced Hybrid Closed-Loop System in Adolescents and Adults with Type 1 Diabetes Previously Treated with Continuous Subcutaneous Insulin Infusion and Flash Glucose Monitoring. Diabetes Technol Ther. 2022.

12.       Lambadiari V, Ozdemir Saltik AZ, de Portu S, Buompensiere MI, Kountouri A, Korakas E, et al. Cost-Effectiveness Analysis of an Advanced Hybrid Closed-Loop Insulin Delivery System in People with Type 1 Diabetes in Greece. Diabetes Technol Ther. 2022;24(5):316-23.

13.       Lepore G, Rossini A, Bellante R, Corsi A, Scaranna C, Dodesini AR, et al. Switching to the Minimed 780G system achieves clinical targets for CGM in adults with type 1 diabetes regardless of previous insulin strategy and baseline glucose control. Acta Diabetol. 2022;59(10):1309-15.

14.       Petrovski G, Al Khalaf F, Campbell J, Day E, Almajaly D, Hussain K, et al. Glycemic outcomes of Advanced Hybrid Closed Loop system in children and adolescents with Type 1 Diabetes, previously treated with Multiple Daily Injections (MiniMed 780G system in T1D individuals, previously treated with MDI). BMC Endocr Disord. 2022;22(1):80.

15.       Breton MD, Kovatchev BP. One Year Real-World Use of the Control-IQ Advanced Hybrid Closed-Loop Technology. Diabetes Technol Ther. 2021;23(9):601-8.

16.       Cobry EC, Kanapka LG, Cengiz E, Carria L, Ekhlaspour L, Buckingham BA, et al. Health-Related Quality of Life and Treatment Satisfaction in Parents and Children with Type 1 Diabetes Using Closed-Loop Control. Diabetes Technol Ther. 2021;23(6):401-9.

17.       Ekhlaspour L, Schoelwer MJ, Forlenza GP, DeBoer MD, Norlander L, Hsu L, et al. Safety and Performance of the Tandem t:slim X2 with Control-IQ Automated Insulin Delivery System in Toddlers and Preschoolers. Diabetes Technol Ther. 2021;23(5):384-91.

18.       Kanapka LG, Wadwa RP, Breton MD, Ruedy KJ, Ekhlaspour L, Forlenza GP, et al. Extended Use of the Control-IQ Closed-Loop Control System in Children With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2021;44(2):473-8.

19.       Akturk HK, Snell-Bergeon J, Shah VN. Efficacy and Safety of Tandem Control IQ Without User-Initiated Boluses in Adults with Uncontrolled Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2022;24(10):779-83.

20.       Cobry EC, Bisio A, Wadwa RP, Breton MD. Improvements in Parental Sleep, Fear of Hypoglycemia, and Diabetes Distress With Use of an Advanced Hybrid Closed-Loop System. Diabetes Care. 2022;45(5):1292-5.

21.       Ekhlaspour L, Town M, Raghinaru D, Lum JW, Brown SA, Buckingham BA. Glycemic Outcomes in Baseline Hemoglobin A1C Subgroups in the International Diabetes Closed-Loop Trial. Diabetes Technol Ther. 2022;24(8):588-91.

22.       Forlenza GP, Carlson AL, Galindo RJ, Kruger DF, Levy CJ, McGill JB, et al. Real-World Evidence Supporting Tandem Control-IQ Hybrid Closed-Loop Success in the Medicare and Medicaid Type 1 and Type 2 Diabetes Populations. Diabetes Technol Ther. 2022.

23.       Kovatchev BP, Singh H, Mueller L, Gonder-Frederick LA. Biobehavioral Changes Following Transition to Automated Insulin Delivery: A Large Real-life Database Analysis. Diabetes Care. 2022.

24.       Boughton CK, Hartnell S, Thabit H, Poettler T, Herzig D, Wilinska ME, et al. Hybrid closed-loop glucose control with faster insulin aspart compared with standard insulin aspart in adults with type 1 diabetes: A double-blind, multicentre, multinational, randomized, crossover study. Diabetes Obes Metab. 2021;23(6):1389-96.

25.       Boughton CK, Hartnell S, Thabit H, Mubita WM, Draxlbauer K, Poettler T, et al. Hybrid closed-loop glucose control compared with sensor augmented pump therapy in older adults with type 1 diabetes: an open-label multicentre, multinational, randomised, crossover study. Lancet Healthy Longev. 2022;3(3):e135-e42.

26.       Hood KK, Garcia-Willingham N, Hanes S, Tanenbaum ML, Ware J, Boughton CK, et al. Lived experience of CamAPS FX closed loop system in youth with type 1 diabetes and their parents. Diabetes Obes Metab. 2022.

27.       Kimbell B, Rankin D, Hart RI, Allen JM, Boughton CK, Campbell F, et al. Parents' experiences of using a hybrid closed-loop system (CamAPS FX) to care for a very young child with type 1 diabetes: Qualitative study. Diabetes Res Clin Pract. 2022;187:109877.

28.       Ware J, Boughton CK, Allen JM, Wilinska ME, Tauschmann M, Denvir L, et al. Cambridge hybrid closed-loop algorithm in children and adolescents with type 1 diabetes: a multicentre 6-month randomised controlled trial. Lancet Digit Health. 2022;4(4):e245-e55.

29.       Benhamou PY, Franc S, Reznik Y, Thivolet C, Schaepelynck P, Renard E, et al. Closed-loop insulin delivery in adults with type 1 diabetes in real-life conditions: a 12-week multicentre, open-label randomised controlled crossover trial. Lancet Digit Health. 2019;1(1):e17-e25.

30.       Amadou C, Franc S, Benhamou PY, Lablanche S, Huneker E, Charpentier G, et al. Diabeloop DBLG1 Closed-Loop System Enables Patients With Type 1 Diabetes to Significantly Improve Their Glycemic Control in Real-Life Situations Without Serious Adverse Events: 6-Month Follow-up. Diabetes Care. 2021;44(3):844-6.

31.       Benhamou PY, Lablanche S, Vambergue A, Doron M, Franc S, Charpentier G. Patients with highly unstable type 1 diabetes eligible for islet transplantation can be managed with a closed-loop insulin delivery system: A series of N-of-1 randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2021;23(1):186-94.

32.       Benhamou PY, Adenis A, Tourki Y, Pou S, Madrolle S, Franc S, et al. Efficacy of a Hybrid Closed-Loop Solution in Patients With Excessive Time in Hypoglycaemia: A Post Hoc Analysis of Trials With DBLG1 System. J Diabetes Sci Technol. 2022:19322968221128565.

33.       Kariyawasam D, Morin C, Casteels K, Le Tallec C, Sfez A, Godot C, et al. Hybrid closed-loop insulin delivery versus sensor-augmented pump therapy in children aged 6-12 years: a randomised, controlled, cross-over, non-inferiority trial. Lancet Digit Health. 2022;4(3):e158-e68.

34.       Forlenza GP, Buckingham BA, Brown SA, Bode BW, Levy CJ, Criego AB, et al. First Outpatient Evaluation of a Tubeless Automated Insulin Delivery System with Customizable Glucose Targets in Children and Adults with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2021;23(6):410-24.

35.       Han JJ. Pivotal trial of the Omnipod 5 Automated Insulin Delivery System shows promising results. Artif Organs. 2021;45(9):956-7.

36.       Berget C, Sherr JL, DeSalvo DJ, Kingman RS, Stone SL, Brown SA, et al. Clinical Implementation of the Omnipod 5 Automated Insulin Delivery System: Key Considerations for Training and Onboarding People With Diabetes. Clin Diabetes. 2022;40(2):168-84.

37.       Nivet E, Lo G, Nivot-Adamiak S, Guitteny MA, De Kerdanet M. Impact of OMNIPOD(R) on the quality of life of adolescents with type 1 diabetes. Arch Pediatr. 2022;29(1):21-6.

38.       Polonsky WH, Hood KK, Levy CJ, MacLeish SA, Hirsch IB, Brown SA, et al. How Introduction of Automated Insulin Delivery Systems May Influence Psychosocial Outcomes in Adults with Type 1 Diabetes: Findings from the First Investigation with the Omnipod(R) 5 System. Diabetes Res Clin Pract. 2022:109998.

39.       Sherr JL, Bode BW, Forlenza GP, Laffel LM, Schoelwer MJ, Buckingham BA, et al. Safety and Glycemic Outcomes With a Tubeless Automated Insulin Delivery System in Very Young Children With Type 1 Diabetes: A Single-Arm Multicenter Clinical Trial. Diabetes Care. 2022.

40.       Braune K, Krug N, Knoll C, Ballhausen H, Thieffry A, Chen Y, et al. Emotional and Physical Health Impact in Children and Adolescents and Their Caregivers Using Open-source Automated Insulin Delivery: Qualitative Analysis of Lived Experiences. J Med Internet Res. 2022;24(7):e37120.

41.       Braune K, Lal RA, Petruzelkova L, Scheiner G, Winterdijk P, Schmidt S, et al. Open-source automated insulin delivery: international consensus statement and practical guidance for health-care professionals. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(1):58-74.

42.       Burnside MJ, Lewis DM, Crocket HR, Meier RA, Williman JA, Sanders OJ, et al. Open-Source Automated Insulin Delivery in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2022;387(10):869-81.

43.       Knoll C, Peacock S, Waldchen M, Cooper D, Aulakh SK, Raile K, et al. Real-world evidence on clinical outcomes of people with type 1 diabetes using open-source and commercial automated insulin dosing systems: A systematic review. Diabet Med. 2022;39(5):e14741.

44.       Beaufort de C, Schierloh U, Thankamony A, Ware J, al e. Cambridge Hybrid Closed-Loop System in Very Young Children With Type 1 Diabetes Reduces Caregivers’ Fear of Hypoglycemia and Improves Their Well-Being. Diabetes Care. 2022;https://doi.org/10.2337/dc22-0693.

45.       Wilson LM, Jacobs PG, Ramsey KL, Resalat N, Reddy R, Branigan D, et al. Dual-Hormone Closed-Loop System Using a Liquid Stable Glucagon Formulation Versus Insulin-Only Closed-Loop System Compared With a Predictive Low Glucose Suspend System: An Open-Label, Outpatient, Single-Center, Crossover, Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. 2020;43(11):2721-9.

46.       Blauw H, Onvlee AJ, Klaassen M, van Bon AC, DeVries JH. Fully Closed Loop Glucose Control With a Bihormonal Artificial Pancreas in Adults With Type 1 Diabetes: An Outpatient, Randomized, Crossover Trial. Diabetes Care. 2021;44(3):836-8.

47.       Bionic Pancreas Research G, Russell SJ, Beck RW, Damiano ER, El-Khatib FH, Ruedy KJ, et al. Multicenter, Randomized Trial of a Bionic Pancreas in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2022;387(13):1161-72.

48.       Ware J, Allen JM, Boughton CK, Wilinska ME, Hartnell S, Thankamony A, et al. Randomized Trial of Closed-Loop Control in Very Young Children with Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2022;386(3):209-19.

49.       Brown SA. On the Path toward Expanding Treatment Options for Diabetes. N Engl J Med. 2022;387(10):935-6.

50.       Jacobs PG. Improving HbA1c levels with advanced hybrid closed-loop therapy. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(10):684-6.

51.       Sherr J. Seeking Simpler Solutions with Diabetes Technology. N Engl J Med. 2022;387(13):1228-9.

52.       Sherr JL, Heinemann L, Fleming GA, Bergenstal RM, Bruttomesso D, Hanaire H, et al. Automated Insulin Delivery: Benefits, Challenges, and Recommendations. A Consensus Report of the Joint Diabetes Technology Working Group of the European Association for the Study of Diabetes and the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2022.

53.       Blanco-Lopez A, Elizundia-Charles F, Lopez-Lizano C, Serrano-Sierra A, Salgado-Cabrera M, Ocampo-Lujano R. [Diabetic ketoacidosis]. Bol Med Hosp Infant Mex. 1993;50(1):64-9.

54.       Gomez-Peralta F, Dunn T, Landuyt K, Xu Y, Merino-Torres JF. Flash glucose monitoring reduces glycemic variability and hypoglycemia: real-world data from Spain. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1).

55.       Riveline JP, Wojtusciszyn A, Guerci B, Alves C, Kao K, Xu Y, et al. Real world hypoglycaemia related to glucose variability and Flash glucose scan frequency assessed from global FreeStyle Libre data. Diabetes Obes Metab. 2022.

56.       Cambridge Hybrid Closed-Loop System in Very Young Children With Type 1 Diabetes Reduces Caregivers’ Fear of Hypoglycemia and Improves Their Well-Being. Diabetes Care. Beaufort de, C Schierloh, U Thankamony, A Ware, J et al;https://doi.org/10.2337/dc22-0693.