Diabeter

Type 1 diabetes, meer dan een afweervergissing…

We weten al lang dat type 1 diabetes iets met een afweerprobleem te maken heeft. Jaren voordat de symptomen van de ziekte verschijnen en de diagnose kan worden gesteld zijn er in de eilandjes van Langerhans vele afweercellen te zien die een 'aanval' op de betacellen (insulinecellen) plegen. Tegelijkertijd zijn er in het bloed afweerstoffen te vinden en kunnen afweerremmers de ziekte vertragen maar niet genezen. En nu komt er weer nieuws dat virussen een rol spelen en dat diarree virussen (Enterovirussen en Rotavirus) wellicht betrokken zijn. Over hoe we nu kijken tegen het ontstaan van type 1 diabetes (deel 1) en welke de rol virussen daarin spelen (deel 2), gaat deze blog. Let op! Spoiler alert!  Ook na het lezen weet je, net als wij, 'de' oorzaak van type 1 diabetes (T1D) nog niet. Maar wellicht snap je nu meer van waar het onderzoek staat en welke kant het op gaat.

De betacel: slachtoffer en zelf begonnen?

Doordat er veel tekenen van auto-immuniteit bij type 1 diabetes zijn, leek het logisch om de oorzaak te zoeken in een fout van de afweer, een afweervergissing. Maar dat bleek niet de verklaring. Inmiddels weten we dat dit proces van auto-immuniteit absoluut optreedt en één van de typische kenmerken van type 1 diabetes is, maar dat het niet de allereerste stap is die tot de ziekte leidt. Die zit in de insuline-makende betacellen zelf. Er zijn inmiddels een aantal wegen gevonden waarlangs die betacellen in de problemen komen en vervolgens het doelwit worden van onze eigen afweer (auto-immuniteit). Het begint dus in de betacel en die wordt daarna pas het slachtoffer van auto-immuniteit.

Een betacel-miljardenprobleem: afvalverwerking defect

De problemen van de betacellen hebben allemaal te maken met de 'afvalverwerking' van cellen. Geschat wordt dat één enkele betacel 10.000 insulinemoleculen PER MINUUT maakt (1). Met 1,5 miljoen eilandjes per pancreas en zo'n 1500 betacellen per eilandje (2), zorgen zo 2,5 miljard betacellen voor enorme aantallen insulinemoleculen.

Insuline is een eiwit. Eiwitten zijn opgebouwd uit aminozuren en die opbouw gebeurt aan de hand van een blauwdruk (RNA) die uit de celkern (DNA) komt. Dat productieproces is echter niet feilloos en er wordt geschat wordt dat 30% van de (proinsuline) moleculen opnieuw gemaakt moet worden. Ze worden 'afgekeurd' door speciale onderdelen van de cel (proteasoom en het endoplasmatisch reticulum (ER). Dat gebeurt met 'blauwdrukaflezers'(ribosomen). Afgekeurde moleculen worden er uitgevist en verwerkt tot losse aminozuren die weer opnieuw gebruikt kunnen worden.

Cellulaire stress: verkeerd gelezen blauwdrukken en afval wordt niet verwerkt

Als een betacel door wat voor reden dan ook in de problemen komt, haalt deze niet meer zo goed de foute insulinemoleculen of delen uit de productieprocessen. In die situaties blijven er niet alleen 'foutieve' insulinemoleculen over, ze worden ook niet meer tot losse aminozuren afgebroken. Er blijven brokstukken insuline (peptides) over doordat het proteasome onvoldoende werkt.

Maar ook de aanmaak gaat al mis. De blauwdruk (RNA) van insuline wordt door de eiwitfabriek niet meer goed gelezen en er ontstaan niet afgemaakte insulinemoleculen, DRiPs (Defective Ribosomal Products)(3).

Stapeling van DRiP's en afvalproducten kan de betacel het leven zuur maken. DRiP's kunnen direct aanleiding zijn tot een auto-immuunreactie. Het afweersysteem heeft ze nog nooit gezien (een volstrekt nieuw antigeen of neo-epitoop) dus reageert alsof het een lichaamsvreemd product is dat geëlimineerd moet worden (4).

Cellulaire stress: afval wordt niet verwerkt

Maar de stress van de cel en het ophopen van afval (stukken eiwit en peptides die deels niet af zijn, unfolded proteins genoemd) kan ook tot gevolg hebben dat alle mechanismen gaan vastlopen: zand in de machinerie!

In dat soort situaties probeert de cel zich te redden met een noodplan: het zogenaamde UPR protocol (unfolded protein response): in slaapstand gaan en met 'reddingsgenen' alleen dat doen wat de cel weer beter kan maken. Het probleem van de betacel is echter dat het noodplan van de betacellen niet goed meer werkt. De specialisatie van zoveel insulineproductie heeft hier z'n tol gehad. De reddingsmiddelen doen het nauwelijks bij betacellen. In 'slaapstand gaan' is het enige wat de cel kan, maar dat is een gevaarlijke stap en kan de cel het leven kosten.

Door het noodplan zullen er afweercellen en afweerstoffen in stelling komen. Dat zijn nog de vroegste afweerreacties: ontsteking, zwelling, aantrekken van afweercellen (nog geen auto-immuniteit). Blijft de stress bestaan en het afval zich ophopen, dan kan dat leiden tot de dood van de betacellen: niet goed werkende cellen zetten dan het noodplan aan, dat niet goed meer werkt. Het noodplan levert een versnelde veroudering van de betacellen op (senescence). Die veroudering resulteert niet zelden in celdood (geprogrammeerde celdood). Doordat er dan minder betacellen zijn moet de rest weer harder werken etc., etc.

Betacel onder stress: drie wegen tot type 1 diabetes

In de afgelopen vijf jaar is het beeld rond het ontstaan van type 1 diabetes snel veranderd. Niet alleen weten we dat er bij de meeste mensen, nog tientallen jaren na de diagnose nog betacellen zijn (terwijl vroeger werd aangenomen dat die allemaal weg waren), dat betacellen weer kunnen uitgroeien (terwijl je vroeger leerde dat ze nooit meer terug kwamen), we weten nu ook dat er minstens drie manieren zijn om van stressende betacellen naar een reactie van het autoimmuunsysteem te komen.

1. Autoimmuniteit door een afleesvergissing

Professors Bart Roep en Arnaud Zaldumbide (LUMC) vonden dat die niet afgemaakte insulinemoleculen, oftewel DRiP,tot een reactie van het auto-immuunsysteem en tot type 1 diabetes kan leiden.  Ze vonden dat de eiwitaanmaak van insuline op het niveau van de 'blauwdruk-aflezers' (ribosomen) al mis ging in betacellen wanneer die onder stress staan. In plaats van insuline ontstond er een afwijkend eiwit dat door afweercellen van mensen met type 1 diabetes als 'lichaamsvreemd' werd gezien (een neo-epitoop). Dat leverde vervolgens een autoimmuunreactie op.

2. Slapende en verouderende betacellen activeren het afweersysteem en leiden tot auto-immuniteit

Het proces dat cellen doorlopen om in een 'slaap/waak-stand' te komen levert ook een versnelde veroudering op. Dat proces wordt onder invloed van stress aangezet, ook in betacellen. De cellen vertonen dan een aantal kenmerken die het 'verouderings-gerelateerde fenotype' wordt genoemd (senescence-associated secretory phenotype (SASP). Kenmerken zijn het verkrijgen van een andere vorm, andere architectuur van het weefsel, veranderingen in het DNA die bij veroudering horen, het produceren en aantrekken van immuunstoffen (cytokines) en het aanzetten van genen die overbodige cellen doden en nieuwe laten ontstaan. Dit SASP mechanisme werkt geweldig in de embryologie (bij de aanleg van weefsels), bij weefselherstel en dergelijke, maar is levensgevaarlijk voor actieve (insuline-makende) cellen. Als betacellen onder stress dan ook in de SASP-stand gaan, gaan veel betacellen dood, is er een ontstekingsreactie opgewekt en zal bij mensen die daarvoor gevoelig zijn de auto-immuunreactie starten.

Recent werd aangetoond dat als je door stress ontstane slapende en verouderende betacellen op tijd weet weg te halen met een experimentele medicament (ABT-199 / venetoclax) er helemaal geen autoimmuniteit optreedt bij mensen bij wie je dat wel zou verwachten (5). Wellicht bieden dergelijke experimentele geneesmiddelen mogelijkheden voor de toekomst.

3. Ontsteking van de beta-cel: rechtstreeks door virussen?

Zoals hierboven al aangegeven geven de betacel-stress en de processen onder 1. en 2. indirect aanleiding tot een ontstekingsreactie in en bij de betacellen. Die reactie trekt op zich weer meer afweercellen aan, waaronder cellen die een auto-immuunreactie kunnen starten.

Maar er kan ook een directe oorzaak van een ontsteking van de betacellen zijn: een infectie met een virus. Al tientallen jaren wordt deze mogelijkheid gezien maar er is nooit aan de zogenaamde postulaten van Koch voldaan: er is nooit een virus gekweekt dat (experimenteel) direct diabetes liet ontstaan. Wat dat betreft is de verhouding tussen virus en type 1 diabetes net als die van het vangen van een sneeuwvlok met je hand: Als je hem denkt te hebben gevangen, is ie al weer gesmolten en weg. Toch komen virussen nu steeds weer meer in beeld. Niet omdat ze bij de diagnose van de ziekte nog aanwezig zijn, maar omdat ze bij de allereerste stappen die tot type 1 diabetes  kunnen leiden een rol kunnen spelen.

Daarover meer in deel 2.

Dr. Henk-Jan Aanstoot, diabetesonderzoeker en diabetoloog

 

Meer lezen: 

 

Bibliografie

1.         Costes S, Langen R, Gurlo T, Matveyenko AV, Butler PC. beta-Cell failure in type 2 diabetes: a case of asking too much of too few? Diabetes. 2013;62(2):327-35.

2.         Pisania A, Weir GC, O'Neil JJ, Omer A, Tchipashvili V, Lei J, et al. Quantitative analysis of cell composition and purity of human pancreatic islet preparations. Lab Invest. 2010;90(11):1661-75.

3.         Kracht MJ, van Lummel M, Nikolic T, Joosten AM, Laban S, van der Slik AR, et al. Autoimmunity against a defective ribosomal insulin gene product in type 1 diabetes. Nat Med. 2017;23(4):501-7.

4.         Wei J, Yewdell JW. Autoimmune T cell recognition of alternative-reading-frame-encoded peptides. Nat Med. 2017;23(4):409-10.

5.         Thompson PJ, Shah A, Ntranos V, Van Gool F, Atkinson M, Bhushan A. Targeted Elimination of Senescent Beta Cells Prevents Type 1 Diabetes. Cell Metab. 2019.