Diabeter

EASD JDRF symposium: Looking into the future: developing new interventions for type 1 diabetes

Henk-Jan Aanstoot is op de EASD in Berlijn en geeft zijn visie op de belangrijkste presentaties  van onderzoekers. 

Op dit symposium werd door drie sprekers een beeld gegeven van wat er nu kan en wat er hopelijk straks kan gedaan worden om type 1 diabetes te voorkomen, te beperken of te genezen.

Veel onderzoek, geen oplossing: waarom?

Eerste spreker was Carla Greenbaum uit de VS. Ze gaf een duidelijk overzicht van de diverse onderzoeken en trials die gedaan zijn om type 1 diabetes te stoppen of minstens te verminderen. Dit is met name net na de diagnose geprobeerd in de eerste drie maanden. Ook nu lopen daar nog onderzoeken naar. Idee daarbij is dat er op het moment van de diagnose er nog best veel insulinemakende cellen (betacellen) zijn, die vaak als insuline wordt toegediend, het weer goed gaan doen (honeymoon-fase). Als je die cellen zou kunnen 'redden' dan zou de diabetes op zijn minst gemakkelijker te regelen zijn en wellicht te herstellen.

In de afgelopen 25 jaar zijn er meer dan 70 middelen en methoden getest om type 1 diabetes te voorkomen, de ernst te verminderen of te genezen. Geen daarvan is 'DE oplossing' gebleken.  Wel waren er gunstige effecten te zien: de afweer werd 'rustiger' of de insulineproductie nam meer toe bij mensen die het geteste middel kregen in vergelijking met hen die een placebo kregen.

Wel was er heel vaak in een kleine groep deelnemers een goed effect te zien, maar waren er veel meer mensen bij wie helemaal geen effect meetbaar was.

Figuur 1: deel van de lijst van uitgevoerde interventiestudies om type 1 diabetes te stoppen of te keren uit artikel van Prof Jay Skyler

 Het betrof altijd onderzoeken die de afweerreactie moesten beperken of stoppen. Immers, na een fase waarin de insulineproducerende betacellen onder druk (stress) fouten kunnen maken in hun insulineproductie (zie ons stuk over 'van afweervergissing naar afleesvergissing') of fouten maken in hun verdediging (niet goed oplossen van infecties, etc.) ontstaat type 1 diabetes. Dan worden de insulinecellen aangevallen door de eigen afweercellen. Als die zgn. autoimmuniteit op gang is gekome, gaan steeds meer insulinecellen dood of duiken ze onder. Gevolg is dat er te weinig insuline kan worden gemaakt en de ziekteverschijnselen ontstaan.

 Andere aanpak nodig: meerdere middelen

Dat uitblijven van een gunstig effect heeft te maken met de grote verscheidenheid die we inmiddels kennen en met het feit dat veel van die studies werden bedacht in een tijd dat we nog heel anders tegen type 1 diabetes aankeken. En vooral ook omdat we dachten dat een eenmalige periode met zo'n middel, het immuunsysteem wel even zou veranderen van een vijandige naar een vriendelijke omgeving. Carla Greenbaum maakte dat duidelijk: 'Bij veel autoimmuunziekten is het gebruikelijk dat je de immunotherapie langere tijd moet geven. Echte verbetering of genezing zien we dan waarschijnlijk ook pas als we langer gaan behandelen. Bovendien worden bij andere autoimmuunziektes vaak combinaties van middelen gebruikt. Dat is bij type 1 diabetes nog nauwelijks gebeurd'. Volgens Greenbaum kan er dus meer en moeten we ook wel stappen durven nemen. Nu we ook weten dat betacellen zeker niet allemaal dood gaan, maar onderduiken (in elk geval geen insuline meer in het bloed afgeven) komt ook de vraag weer naar boven of je niet andere dan immunologische therapieën kunt gebruiken, bijvoorbeeld om de betacellen te beschermen. Zij en een andere spreker, Dr. Jay Skyler, zijn voor een verdere uitbreiding van deze therapieen: combinatietherapie.

 Welke middelen en wanneer en bij wie? De streepjescode

Nu het duidelijk is dat er wel degelijk bij een groep deelnemers goede effecten zijn gezien,  wordt het zaak om uit te zoeken wat bij wie en wanneer het beste werkt. Daarvoor is onderzoek nodig dat in kaart brengt welk 'subtype' van T1D je hebt. Daarom voert Diabeter een groot onderzoek uit naar de verscheidenheid van type 1 diabetes (biomarkeronderzoek). Waar Diabeter onderzoekt hoe het met de insulineproductie en de andere hormonen als glucagon staat, jaren na het ontstaan van diabetes, onderzoekt men in het UMCG (prof dr Wolffenbuttel) en Toronto (Prof. Peterson) de betrokken genen en in Leiden (Dr Nikolic/Prof Roep) de immunologische cellen. Vele van onze patiënten doen aan dit Biomarker (en eerdere onderzoeken) mee.  Zo hopen we als het ware een 'streepjecode' te vinden van je type 1 diabetes.  Die streepjescode bepaalt  welke behandeling wanneer het beste is om je betacellen te beschermen, je immuunsysteem bij te sturen of je betacellen weer 'aan' te zetten.

Een nieuwe voorzet voor zo'n streepjescode komt uit het onderzoek van Dr. Caroline Daniel van het Diabetes onderzoekscentrum München/Helmholtz). Haar groep vond dat speciale boodschappermoleculen (microRNA) iets vertellen over de mate van betacel schade en de activiteit van het immuunsysteem. De stagering van type 1 diabetes wordt dat genoemd. Zo kan het ziektestadium beter worden bepaald en deze nieuwe biomarkers zullen ook helpen behandelingseffecten te volgen. Overigens onderzoeken we ook in de Biomarker-studie deze microRNA's.

 Welke middelen en wanneer en bij wie? Huidige studies

Wereldwijd lopen er nog vele onderzoeken en ook lopen er bij Diabeter nu immunologische interventiestudies:

1. de DSense -study (Dr Nikolic/Prof Roep) waarbij dendritische celtherapie, met onder meer vitamine D behandeling van de cellen in het laboratorium, wordt toegepast bij mensen met al langer (> 2 jaar) bestaande type 1 diabetes. Dit is een onderzoek naar de veiligheid waar 9 patiënten van Diabeter aan meedoen, geselecteerd uit 150 mogelijke deelnemers (er werd gezocht naar immunologisch en qua behandeling zeer op elkaar 'lijkende' mensen met T1D). Dit is een unieke studie: niet eerst bij dieren onderzocht ('first in man') , maar wel nog in de zgn. eerste fase. Daarin wordt voorop de veiligheid onderzocht. Deze studie komt nu tot een eind en hopelijk kunnen de onderzoekers uit Leiden snel hun resultaten gebruiken om een vervolgstudie te mogen opzetten.
2. de DIABIL-2 study (EU project o.l.v. Prof David Klatzmann, Parijs) waar we met injecties van een zeer lage dosis van de immuunstof IL-2, proberen de afweercellen af te remmen door betere 'dirigenten van de afweer' te maken. Dit wordt in de eerste maanden van type 1 diabetes toegepast. Hier doen inmiddels een aantal patienten van Diabeter aan mee.
3. In voorbereiding is  de DIAGNODE-2 studie, waarbij een vaccin (GAD) wordt geïnjecteerd in een lymfklier om een snelle afremmende reactie te verkrijgen (bij mensen met minder dan 6 maanden T1D). Daarbij wordt ook vitamine D extra gegeven.

Inmiddels is Diabeter ook gevraagd om deel te nemen aan het internationale TRIALNET en aan de Europese INNODIA groep om met deze internationale samenwerkende groepen meer onderzoek naar voorspelling, preventie, afremming en genezing van T1D te kunnen doen.

Welke middelen en wanneer en bij wie? Oude middelen in nieuwe functies

Dr Greenbaum en Dr. Skyler gaven in hun presentaties voorbeelden van onderzoek waarbij heel andere middelen dan die uit de moderne immunologie worden gegeven. Zo werd deze zomer een onderzoek gepubliceerd waarbij een gunstig effect op de bescherming van betacellen werd gemeld door een bloedrukverlager, Verapamil. In 2012 werd in onderzoek naar het overleven betacellen onder stress gevonden dat een speciale ontstekingsreactie via het zogenaamde  TXNIP (thioredoxin-interacting protein) systeem wordt aangezwengeld. Het remmen daarvan hielp de betacellen, maar er was geen geneesmiddel die dat kon. Inmiddels blijkt dat het bloeddrukpil verapamil (een zgn calcium kanaalblokker) dat wel kon. Dit middel is al zo'n 30 jaar op de markt en daardoor is veel bekend over mogelijke werking en bijwerkingen.

Een bloeddrukpil die betacellen redt?

Een bloeddrukpil die betacellen redt, dat klinkt simpel maar moest wel goed uitgezocht worden. Inmiddels is dat dus gedaan in een kleine studie van 32 volwassenen waarvan de ene helft binnen drie maanden na de diagnose van type 1 diabetes startte  met verapamil en de andere helft een neppil kreeg. Na 12 maanden maakten de mensen die verapamil slikten nog meer insuline (via het zgn. c-peptide is te meten dat dit 'eigen' insuline is en niet vanuit de ampul komt). Dat was ook te zien in een lagere dagdosis insuline en minder hypo's. Er was geen verschil in HbA1c. Bijwerkingen waren in de gebruikte dosis beperkt (met name obstipatie, geen lage bloeddruk). Het is nog te vroeg om conclusies te trekken, maar de komende tijd worden studies opgezet om deze effecten te bevestigen met meer deelnemers en ook verschillende leeftijden. Ook zou dit middel ook later in het leven kunnen worden ingezet om betacellen te beschermen.

Nog meer oude middelen in nieuwe functie?

Skyler en Greenbaum bespraken nog meer 'bestaande' medicamenten die wellicht een gunstige functie hebben zoals methyl-DOPA, een van de oudste bloeddrukmiddellen die zelfs veilig genoeg wordt geacht om in een zwangerschap toe te passen. Ook het bij rheumatoide artritis gebruikte hydroxychloroquine wordt onderzocht.

Hope versus Hype

Dr Skyler had zij verhaal 'Hope versus hype' genoemd. Hiermee geeft hij aan (en ook in een eerder artikel) dat er prachtige voortgang is geboekt, maar we er nog niet zijn. Nog erger, te vaak wordt een kleine stap als een enorme mijlpaal gebracht. Media, journalisten, maar ook universiteiten, onderzoekers en fondsen 'blazen' de resultaten graag meer lucht in 'dan wat er in zou passen'.

Dus ook voor bovenstaande ontwikkelingen geldt: het geeft gerede hoop, maar de oplossing van T1D is een marathon en geen sprintje.