Diabeter

Dr. Henk-Jan Aanstoot, kinderarts  en diabetesonderzoeker Diabeter

Stap voor stap naar genezing van type 1 diabetes

Onderzoek bij mensen met al jarenlange type 1 diabetes toont immunologische, klinische en genetische verschillen die gevolgen hebben voor nieuwe stappen naar genezing.

Op weg naar genezing

Veel mensen die bij Diabeter behandeld worden, doen mee aan onderzoek en hebben in de afgelopen jaren extra bloed  gegeven toen ze werden geprikt voor de diabetescontroles. Met dat bloed is onderzoek gedaan naar onder meer oorzaken en naar de verscheidenheid van de ziekte. Dat is belangrijk om nieuwe stappen naar genezing te maken.

 Fantastisch, deze bijdrage aan ons wetenschappelijk onderzoek!

Een voorbeeld is het zojuist gepubliceerde nieuwe onderzoek naar de relatie tussen genen, klinische uitkomsten (bijv. HbA1c) en de autoimmuunreactie bij type 1 diabetes.

Dit project was een samenwerking tussen Diabeter, het LUMC (Prof. Bart Roep, ook werkzaam in het Beckman Research Institute, National Medical Center, City of Hope in Californie, en Dr. Tanja Nikolic) en het UMC Utrecht (Dr. Bobby Koeleman, Medische Genetica).

De bevindingen van het onderzoek zullen helpen om straks bij mensen met al lang bestaande type 1 diabetes te kunnen kijken welke therapie het beste gebruikt kan worden om hun afweer  te 'resetten'. En zo de betacellen weer een kans te geven om insuline te maken.

Het onderzoek komt uit in het februarinummer van het belangrijke wetenschappelijke tijdschrift Diabetologia, en een elektronische publicatie is beschikbaar op Springer.

Type 1 diabetes: een afweervergissing met een oplossing?

We weten niet precies waardoor type 1 diabetes ontstaat. Met name van de eerste stappen in het ziekteproces weten we niet alles, maar het wordt steeds duidelijker dat dit te maken heeft met een probleem van de insulinemakende cellen zelf, de betacellen in de eilandjes van Langerhans. Het zit als volgt in het kort. De betacellen raken overwerkt of worden getroffen door een infectie. Daardoor gaan ze afwijkingen vertonen. Ons afweersysteem ziet stoffen in die cellen voor vreemd aan en denkt dan dat deze betacellen 'vreemdelingen' zijn. Lees hierover meer in deze blog over de afLEESvergissing en de afWEERvergissing). Het gevolg is een ongewenste afweerreactie die een deel van de betacellen doodt, maar ook een deel in 'winterslaap' brengt. Er zijn dus nog betacellen aanwezig.

Niet alle betacellen dood. Kun je die niet 'hergebruiken'?

Het feit dat er, zelf na vele tientallen jaren type 1 diabetes, nog betacellen zijn, roept de vraag op of je die niet opnieuw 'aan de praat' kunt krijgen. Dan zou je het insulinetekort weer (deels) kunnen oplossen.  Dat vereist echter twee zaken: 1. de afweervergissing moet dan weg zijn en weg blijven en 2. je moet een manier hebben om die cellen uit de winterslaap te halen. Dit onderzoek gaat over het eerste punt, het zorgen dat de afweervergissing niet opnieuw optreedt.

Type 1 diabetes: een blijvende afweervergissing?

Een afweerreactie start als ons immuunsysteem iets 'vreemds' ziet. Er wordt tegen gereageerd en vervolgens 'dooft' de reactie na enkele weken weer uit, als de vreemde stoffen zijn opgeruimd. Het immuunsysteem onthoudt wel wie de vreemde indringer was en kan een volgende keer daardoor sneller reageren. Dat gebruiken we ook bij vaccinaties, waar je langdurig beschermd bent tegen een bacterie of virus.

Bij de afweervergissing bij type 1 diabetes is de afweerreactie gericht tegen onderdelen van de eigen betacellen. Bekende onderdelen zijn de eiwitten en enzymen van de betacel  (zoals GAD65, IA2, ZnT8) en ook insuline zelf en het zgn. DRIP eiwit. In het bloed kun je tegen deze onderdelen afweercellen vinden, die agressief reageren als ze die stofjes zien.

Ook zie je auto-antistoffen die aantonen dat er een afweerreactie bezig is. Bij type 1 diabetes is dus nog niet bekend waarom onze eigen afweer zich tegen de eigen betacellen keert. Maar dat is als het eenmaal gebeurt, eigenlijk een 'gewone' afweerreactie, alleen tegen de verkeerde onderdelen.

Een wrang voorbeeld van het 'geheugen' van de afweer werd lang geleden al gevonden: een aantal kinderen met type 1 diabetes kreeg een deel van de alvleesklier van een ouder getransplanteerd. Het afweersysteem reageerde direct. Het viel binnen enkele dagen de betacellen in de ontvangen donoralvleesklier aan: de betacellen gingen dood, de diabetes bleef. Het idee was dat ofwel de afweerreactie nooit weg was geweest, ofwel dat de afweerreactie weer wakker werd door de nieuwe getransplanteerde betacellen.

Afweer lang na de diagnose: yin en yang, verschillen en precisie-geneeskunde

Als je de afweer wilt veranderen en het wilt leren om in het vervolg af te blijven van betacellen, is het natuurlijk belangrijk dat je weet hoe die afweer reageert en in elkaar zit. Je moet natuurlijk heel voorzichtig met de afweer omgaan. Je afweer helemaal afremmen, zoals vroeger wel werd geprobeerd bij type 1 diabetes, werkt niet. Dan kun je ook weer allerlei ziektes krijgen die je ooit doormaakte en kunnen ontspoorde cellen die tot tumoren kunnen uitgroeien niet opgeruimd worden.

Zo maar wat 'sleutelen' aan bepaalde afweercellen kan ook niet. Bij immunotherapie bij kanker worden afweercellen getraind die goed tumoren uitschakelen. De 'autoimmuuncellen’ worden dan ook juist wakker. Gevolg is dat de betacellen worden aangevallen en type 1 diabetes ontstaat. Deze 'type 1 ‘diabetes na immunotherapie' komt door de succesvolle kanker immunotherapie nu steeds vaker voor. Andersom mag immunotherapie die we nu gaan ontwikkelen om ongewenste autoimmuunreacties tegen de betacel te stoppen, niet tot gevolg hebben dat bijvoorbeeld tumorcellen ontsnappen aan de afweer en tumoren geven. Balans in de afweer, Yin en Yang, moet wel blijven en daarom zullen we echt een op de persoon afgepaste immunotherapie moeten maken: persoonlijke precisiegeneeskunde noemen we dat.

Eerste stap: drie streepjescodes van de afweer lang na het ontstaan van type 1 diabetes

Enkele jaren terug zagen we al dat in tegenstelling tot wat werd gedacht, bij 60% van de mensen die al langer dan vijf jaar type 1 diabetes hebben, er nog steeds autoantistoffen tegen een van de antigenen (GAD65) werden gevonden. Dat hadden we niet verwacht na zo'n lange tijd. Het gaf aan dat er na al die tijd nog steeds een actieve afweerreactie tegen betacellen bij hen bezig was. Of dat er op de één of andere manier GAD65 aan het afweersysteem werd getoond en het zo 'actief hield'. Of misschien was dit wel een signaal dat het lichaam probeert om nieuwe betacellen te maken.

Om dat verder uit te zoeken is de groep in het LUMC de afweercellen (T-lymfocyten) verder gaan analyseren en de groep in Utrecht heeft naar erfelijke verschillen en hun invloed (genen) gezocht. Gegevens uit de datasystemen van Diabeter over o.a. de duur van de diabetes, over de glucoseregeling en of er andere complicaties waren, werden hieraan gekoppeld. Het leverde op dat we drie hoofdgroepen konden vaststellen. Drie 'immunogenetische streepjescodes’ of 'afweerhandtekeningen', met drie verschillende reactiepatronen.

Drie streepjescodes = drie endotypes van type 1 diabetes

80 mensen met type 1 diabetes werden onderzocht. Ze waren gemiddeld 18 jaar oud en gemiddeld 9 jaar oud toen ze type 1 diabetes kregen, en de duur van hun diabetes lag tussen de 0 en 32 jaar. Er kwamen in deze groep drie types naar voren:

Groep 1

Uit deze groep waren er 13 mensen waarvan de afweercellen (lymfocyten) helemaal niet meer vijandig tegen welk betacelonderdeel dan ook reageerden. Het leek alsof het lichaam de afweerreactie zelf had getemd. Misschien is zelfs de afweerreactie niet meer op te wekken. Bij hen is een uitgebreide behandeling van het afweersysteem misschien zelfs overbodig of gevaarlijk.

Groep 2

Bij 67 deelnemers reageerden de afweercellen wel tegen de onderdelen van de betacellen. Een aantal hadden echter een beperkte reactie tegen 1 of 2 onderdelen.

Groep 3

Er was echter een derde groep waar zeer sterke reacties tegen álle onderdelen waren blijven bestaan. Soms tot 30 jaar na de diagnose! Het bleek zelfs dat hoe langer de ziekteduur was, hoe heftiger de reacties van de lymfocyten bij hen werden. Bij deze groep bleken andere genen dan de bekende afweergenen(HLA-genen) een rol te spelen. Ook bleek dat een heftige reactie van het afweersysteem met een betere glucoseregeling gepaard ging. Misschien is er daardoor een link te leggen met de aanmaak van nieuwe betacellen of herstel van betacellen.

Met het vaststellen van deze drie afweerreacties, genen en klinische bepalingen kunnen we nu voor het eerste dergelijke verschillen herkennen. Dit worden ook wel 'endotypes' genoemd: bij elk endotype zal naar verwachting een andere behandeling en genezing gaan horen. Nader onderzoek zal wellicht nog meer groepen of subgroepen opleveren.

Streepjescodes of endotypes… hoe dit moet helpen

In de afgelopen jaren zijn heel veel trials gedaan waarbij geprobeerd is om de afweer 'op andere gedachten te brengen' of, anders gezegd, de afweer opnieuw naar school te sturen en te leren om af te blijven van de betacellen. Dat heeft helaas nooit tot genezing geleid. Bij die studies werd soms geen en soms een klein effect gezien, soms alleen bij een kleine subgroep. We hebben toen allemaal veelbelovende behandelingen niet verder getest met het idee dat het toch niets deed. Het is best mogelijk dat we toen van alle drie de streepjescodes patiënten door elkaar in het onderzoek hadden. Het succes was alleen maar in een van deze 'endotypes' mogelijk, maar dat kon zo niet goed gezien en gemeten worden. Nu we dit onderzoek kunnen doen, kunnen we vooraf veel beter de onderzoeksgroepen samenstellen en zinniger en mogelijk sneller onderzoek doen. En vooral de beste keus op het beste moment, voor de beste behandeling maken.

De toekomst is al begonnen

Inmiddels bereiden we een vervolg voor en hopen we de komende tijd de gegevens van de 600 deelnemers aan de Biomarkerstudie  in 'endotypes' in kaart te brengen. Inmiddels heeft Prof. Roep een eerste fase van een nieuwe dendritische celvaccinatiestudie afgerond (DSense studie), waarvan de negen deelnemers bij Diabeter onder behandeling zijn. We verwachten daar spoedig de resultaten van. We hopen dan op een tweede fase, waar deze kennis kan worden gebruikt.

Stap voor stap komen we zo naar nieuwe behandelingen en uiteindelijk naar een genezing voor type 1 diabetes.

Figuur 1: voorbeeld van een zogenaamde 'hierarchische clustering' van de reacties van T-lymfocyten die samen gekweekt werden met de betacelantigenen IA2, PPI (preproinsuline), DRIP en GAD65. Hoe roder de kleur, hoe heftiger de t-lymfocyten reageerden op deze antigenen. Zo zijn er drie groepen (“ streepjescodes”) te onderscheiden: groep1 (non-responders), groep 2 (matige responders) en groep 3 (high responders). Bron: Diabetologia



Figuur 2: Een zogenaamde principal component analyse, waarin een aantal verschillende factoren zoals leeftijd bij de diagnose (age at onset), het effect van niet-HLA (immunologie) genen (non-HLA GRS), afweergenen (HLA DR-DQ), de mate van lymfocytreacties (log(SI), de invloed van glucoseregeling (HbA1c) en de ziekteduur (disease duration) in de drie groepen zijn verdeeld. Bron: Diabetologia

Meer lezen over Diabeter, gespecialiseerd behandelcentrum voor diabetes type 1: