Diabeter

Dr. Henk-Jan Aanstoot, kinderarts
Diabeter

---

De afgelopen 10 jaar zijn er diverse nieuwe geneesmiddelen beschikbaar gekomen voor de behandeling van type 2 diabetes. Nu deze middelen hun plek hebben gevonden, blijkt dat ze ook een rol op te eisen hebben bij de behandeling van type 1 diabetes. Inmiddels is voor een deel van die middelen ook onderzoek gedaan bij mensen met type 1 diabetes. Het betreft onder meer twee groepen geneesmiddelen:

1.SGTL1 en SGTL2 remmers: middelen die er voor zorgen dat de nier meer glucose in de urine laat zitten, waardoor je meer glucose uitplast.  Hierover in een andere blog meer.

2.GLP-1 analogen: middelen die het hormoon GLP-1 (glucagon-like-peptide-1; een op glucagon lijkend hormoon) 'nadoen'.

Over een middel uit de laatste groep, de GLP-1 analoog Liraglutide werd op de ADA de eerste gegevens over de NEWLIRA study bij type 1 diabetes getoond. Het éénmaal daags toegediende middel bleek de eigen insulineproductie, met name die na het eten nodig is, veel beter in stand te houden. Het middel werd een jaar lang aan volwassenen met net ontdekte type 1 diabetes (18-40 jaar) gegeven en startte binnen 6 weken na de diagnose. Toen het na een jaar werd gestopt bleek dat effect in 6 weken weg te zijn. Zo'n effect is zeer interessant: kunnen we zo insuline-producerende betacellen weer aan de praat krijgen? Kunnen we zo betacellen weer laten groeien?

Of is dit ook 'linke soep' omdat de afweervergissing er zo weer vat op kan krijgen? In dit blog meer over GLP-1, Liraglutide en betacellen.

Net type 1 diabetes en dan een type 2 middel naast de insuline?

GLP-1 analogen zoals Liraglutide staan al langer in de belangstelling. GLP-1 analogen worden ook wel incretines genoemd (increase = toename) omdat ze de afgifte van insuline versterken. We dachten steeds dat dit bij type 1 diabetes geen zin heeft, omdat er geen insuline-producerende betacellen meer zouden zijn. Maar met het nieuwe beeld dat die cellen er wel degelijk nog zijn, maar 'ondergedoken' of in 'winterslaap', zoeken we naast een oplossing voor de 'overmatige' afweerreactie (autoimmuniteit: zie eerdere blogs) ook een oplossing om de 'slapende' of ondergedoken betacellen weer te activeren op het juiste moment. 

GLP-1 groeistof voor betacellen

Maar GLP1-1 doet meer. Het zorgt er ook voor dat de insulinecel de insulinehoeveelheid op het juiste peil houdt en er geen uitputting van de cellen optreedt. Dat is een effect dat ook in de belangstelling staat omdat we de allereerste afwijkingen bij type 1 diabetes toeschrijven aan zo'n vorm van uitputting of cell-stress. Daarbij kan GLP-1 ook de groei van het aantal beta-cellen stimuleren. Vroeger dachten we dat betacellen niet konden groeien en nooit meer terugkomen, maar het tegendeel is waar. Alleen is groei als er nog een autoimmuunreactie tegen betacellen bestaat wat 'link'. Wellicht is GLP-1 een van de regelaars van dat groeiproces, ook bij type 1 diabetes.

GLP-1 en Glucagon:

Ook heeft GLP-1 een effect op de glucagon-secretie. Glucagon is een wat vergeten hormoon dat net als insuline ook in de eilandjes van Langerhans wordt gemaakt door zgn. alfa-cellen. We kennen het allemaal als de tegenhanger van insuline. Door glucagon gaat de glucosewaarde omhoog omdat glucagon glucose vrijmaakt uit glucogeen (onze glucosereserve). Daarom wordt het ook in een 'noodkit' gebruikt voor geval van ernstige hypoglykemieën. Als je glucose naar de hypoglykemie (veel te lage) waarde gaat, maakt het lichaam ook zelf glucagon.

GLP-1 en Glucagon: remmen van verstoring?

Maar als je type 1 hebt is die glucagon-aanmaak gestoord. De alfa-cellen kunnen niet meer goed luisteren naar de signalen die normaliter uit de betacellen komen. Maar die zijn bij type 1 diabetes weg of doen het niet goed. Je maakt dan, zeker in het begin van de diabetes, veel meer glucagon dan nodig, waardoor je glucosewaarde gaat stijgen. Na een maaltijd wordt dat effect vaak nog versterkt en krijg je, terwijl door het eten alleen al je glucosewaarde zal stijgen, nog meer glucose in je bloed door die vrijkomende glucagon.

GLP-1 toediening: minder schommelingen, beter A1c, minder hypo's

In een aantal onderzoeken (zoals de Adjunct-One studie waar een aantal patiënten van Diabeter aan meededen) werd gevonden dat mensen met type 1 diabetes bij gebruik van GLP-1 een stabielere glucoseregeling kregen en een beter HbA1c. Doordat er ook bijwerkingen waren (misselijkheid, enkele keren ontregeling diabetes) is het middel voor deze toepassing nog niet geregistreerd en beschikbaar. Wel blijft het interessant omdat dit 'stabiliserende' effect van GLP-1 afhankelijk is van de glucosewaarde: bij een te lage glucosewaarde heeft het dit effect niet. Belangrijk om voldoende 'reactievermogen' bij een hypo te houden. In ons JDRF-Biomarker onderzoek, bestuderen we of we kunnen uitvinden bij wie zo'n storende glucagonreactie voorkomt en we willen vervolgens onderzoeken of GLP-1 toediening bij hen een optie is.

NEWLIRA: Liraglutide direct na de diagnose type 1 diabetes

Een genezing voor type 1 diabetes omvat het uitschakelen van de autoimmuun reactie die betacellen bedreigt PLUS een stap om betacellen weer opnieuw actief te maken of te regenereren. Omdat GLP-1 een aantal eigenschappen heeft die dit laatste kan ondersteunen, werd dit onderzoek opgezet. Er waren 68 deelnemers. De helft kreeg naast hun insuline 1.8 mg Liraglutide per dag, de andere helft placebo. De insulineproductie van deze mensen werd gemeten aan de hand van het c-peptide deel van insuline, een deel van insuline dat alleen het lichaam kan maken (niet in de ampul zit) en dus uniek is voor zelfgemaakte insuline. De insulineproductie werd steeds gemeten met een zogenaamde mix-meal testmaaltijd, een gestandaardiseerde maaltijdtest. Mensen die liraglutide hadden gekregen hadden bij de start een zelfde insulineproductie als de placebogroep, maar maakten aan het einde van het jaar 44% meer insuline. Ze gebruikten ook minder eenheden insuline per dag.

GLP-1: een middel om betacellen te helpen, versterken, regenereren?

Naast de NEWLIRA studie is er bij een groep patiënten met een langzaam voortgaande vorm van type 1 diabetes (LADA: Latent Autoimmune Diabetes in Adults) een vergelijkbare studie met een ander GLP-1 gedaan (Dulaglutide) met overeenkomstige uitkomsten. Deze bevindingen zijn in die zin een doorbraak dat we met GLP-1 duidelijk iets met de betacellen kunnen. Natuurlijk is nog onderzoek nodig of deze aanpak veilig is om ook bij kinderen en jongeren te gebruiken en of het 'wakker houden' of 'wakker maken' van betacellen een goede aanpak is. Inmiddels worden onderzoeken gedaan met de combinatie van afweerveranderaars (vaccinaties, celtherapie zoals in Bart Roep's DSense onderzoek) met GLP-1. We houden je op de hoogte ook als er in Nederland hier studies over starten!