Diabeter

ATTD vrijdag 22 februari 2017 - door dr. Henk-Jan Aanstoot

Op de ATTD was een van de grootste trends dat de HbA1c-waarde niet meer als DE maat werd gezien om iets over de glucoseregeling te zeggen. Het geeft immers een gemiddelde weer en iedereen weet dat de manier waarop je dat gemiddelde bereikt best sterk kan verschillen. Vaak werd mij vroeger gevraagd: "Tja, best een redelijk HbA1c, maar dokter, zijn die schommelingen niet van belang?" Er was eigenlijk niet veel van bekend. De onderzoeken die gedaan zijn lieten zo'n effect niet duidelijk zien, niet zo gek in de tijd dat we geen sensoren hadden en niet eens vaker mochten prikken dan 4 x per dag.

Schommelingen

Zo lang we niet zo goed als de natuur de glucosewaardes kunnen regelen, zullen we schommelingen zien. Hierboven zie je de glucosewaardes gemeten met een sensor over 24 uur. Er zijn 30 dagen over elkaar gelegd en je ziet een pijl bij de lijn die het gemiddelde aangeeft. Best wel aardig 'gemiddeld genomen', maar ook uitschieters tot 20 mmol/l en heel wat hypo's. Het HbA1c van deze persoon was 7.1% (54 mmol/mol). Het HbA1c is overigens een waarde die drie maanden weergeeft, niet 1 maand zoals deze grafiek). Glucoseschommelingen drukken we uit in de mate van tijd die we in een bijna normaal gebied zitten (3.9-10 mmol/l, een normale glucosewaarde zit tussen 3.9 en de 7.5 mmol/l) en noemen we tijd binnen de gewenste glucosewaardes (time in range, TIR). Over time in range schreven we, naar aanleiding van de vorige ATTD, al eens een stukje dat je hier kunt vinden.

Oude data, nieuwe conclusies

Los van het feit dat schommelingen veel invloed hebben op hoe je je voelt, leek het logisch, maar niet (wetenschappelijk) te bewijzen dat schommelingen slecht voor je (bloedvaten) zijn en ook op de lange termijn gevolgen kunnen hebben. Door het gebruik van de glucosesensor werd het veel makkelijker om naar deze glucoseschommelingen, 'glucosevariabiliteit', te kijken. Er kwamen de eerste aanwijzingen dat schommelingen bijdragen aan de kans op complicaties. Maar de twijfel bleef bij onderzoekers, want je moet gegevens van veel mensen over een behoorlijk lange tijd verzamelen om echt iets over de invloed van schommelingen op complicaties te kunnen concluderen. Gelukkig 'lagen' dergelijke gegevens nog ergens: in de dossiers van de DCCT/EDIC studie. Hierdoor weten we sinds deze maand dat de kans op complicaties mede wordt bepaald door de schommelingen in glucosewaardes. Met alle nieuwe techniek kunnen en moeten we daar wat aan doen!
 

Wat is de DCCT studie

Ruim 25 jaar geleden, in 1993 werden de eerste gegevens van de DCCT (Diabetes Control and Complications study) bekend en sindsdien weten we dat glucoseregeling er toe doet: een slechte regeling (afgemeten aan een hoog HbA1c) geeft veel meer complicaties dan een goede regeling (en laag HbA1c). Twee groepen patiënten werden gevolgd: een 'standaard' groep de de standaard behandeling van destijds kreeg (van 2-3x daags insuline en om de drie maanden op de polikliniek verschijnen met gemiddelde HbA1c 9%, 76mmol/mol) en een 'interventie' groep. Deze groep patienten kregen een intensiever vorm van zorg en begeleiding: ze werden gevraagd vier keer of meer per dag insuline te spuiten (of via de pomp toe te dienen), ze hadden wekelijks contact met hun behandelteam en gingen vaker naar de kliniek. Zij behaalden een gemiddeld HbA1c van 7%, 53 mmol/mol..

Dit voor vele jaren geplande onderzoek werd na negen jaar gestaakt. De onderzoekers vonden het namelijk niet langer verantwoord om langer door te gaan: de verschillen tussen de twee groepen waren te groot.  De interventiegroep, met de intensievere diabeteszorg, ontwikkelde ruwweg slechts de helft van de complicaties in vergelijking met de standaard groep. Het ging hierbij om de zgn. microvasculaire complicaties aan ogen, nieren en zenuwen.. Sinds die tijd is de behandeling veranderd en geïntensiveerd.

DCCT/EDIC: het vervolg

Met de DCCT uitkomsten veranderde de behandeling. De intensieve groep kon de intensiteit van de behandeling niet volhouden, maar de standaard groep veranderde de behandeling. Beide groepen  kwamen in de volgende 10 jaar (de EDIC studie) op een gemiddeld HbA1c van net onder de 8% (63 mmol/mol). Waar de HbA1c's hetzelfde werden, bleek het risico op complicaties niet te veranderen in de 'intensieve' eerste DCCT groep. Ze bleven een lagere kans houden op complicaties. Dit wordt wel het 'memory effect' genoemd: de goede periode van diabetesregeling werkt lang door.

Schommelingen doen er wel toe

Van de DCCT/EDIC deelnemers werden regelmatig glucose-dagcurves gemaakt. Dat geeft natuurlijk niet zo'n gedetailleerd beeld als een glucosesensor, maar voldoende om de tijd binnen de 'gewenste' glucosewaarde tussen de 3.9-10 mmol/l (de TIR, time in range) over die dagen te bekijken en dat kon ook nog over vele jaren. Zo kon een goede benadering van de mate van schommelingen gemaakt worden (2). Het bleek dat er een fors verschil in de twee groepen was: de intensieve groep zat gemiddeld in 52% van de tijd binnen de glucosewaarde van 3.9 en 10mmol/l terwijl de standaardgroep maar 31% haalde. Verder bleek dat hoe lager de time in range  waarde,  hoe groter de kans op complicaties was. Dus hoe minder vaak de waardes normaal waren, hoe meer kans je hebt op het ontwikkelen van complicaties. 
In de figuur is te zien dat retinopathie (schade aan het netvlies) het meest voorkomt (linker kolom, 58%) bij mensen met een laag TIR percentage (<10%) enzovoort.

De tijd kan niet terug, maar betere regeling helpt altijd!

Heb je altijd veel schommelingen en problemen met de regeling gehad, dan zou je kunnen denken dat verder op de glucoses letten geen zin zou hebben. Niets is minder waar. Ook dat leerde de DCCT studie: elke verbetering in het HbA1c (en daarmee ook de TIR) vermindert de kans op complicaties. Zelfs complicaties die al waren ontstaan zoals retinopathie, verminderden bij een betere glucoseregeling. Maar beter regelen is soms moeilijk. Het is belangrijk om te weten dat dit ook niet bij iedereen even makkelijk gaat en dat het ook niet bij iedereen op dezelfde manier 'werkt'. Ook dat leren we van de recente studies met sensoren: Iemand met dezelfde Time in Range waarde en vergelijkbare schommelingen kan een heel ander HbA1c hebben. Ook de mate van HbA1c aanmaken ('versuikering' van het hemoglobine) wisselt per persoon en is deels in onze genen vastgelegd (3).

HbA1c, weg ermee?

Nee, zeker niet. Nog meer dan vroeger is duidelijk dat het HbA1c vooral een goede kompaswaarde is, eigenlijk een maat of er 'meer' insuline zou kunnen worden gebruikt. Je bepaalt er de 'koers' van de behandeling mee, maar niet de 'nauwkeurige regeling'. Daarbij is het veel belangrijker om eerst een hoog HbA1c omlaag te krijgen voordat je gedetailleerd op schommelingen gaat focussen. Daalt je HbA1c naar waardes onder 8.5% % (<69 mmol/mol), dan wordt het steeds belangrijker om de time in range ook verder te verbeteren. Bedenk ook dat het vaak lastig is om je glucoseregeling te verbeteren als er veel hypo's zijn. Ook dan kan het een belangrijk doel zijn om eerst de hypo's weg te krijgen,  soms ten koste van eerst een periode met wat hogere waardes, en dan weer de beste verdeling van insulines of pompstanden te zoeken.

En hoe klinkt door in onze zorg (aan de telefoon en op het spreekuur)?

We zoeken nog naar een makkelijke manier hoe dat met elkaar te bekijken, te bespreken en toe te passen.Een interessante maar nog best lastige manier is om van vijf zaken de verhoudingen te bekijken (4):

• Tijd binnen de gewenste glucosewaardes (Time in range, TIR)

• 'schommelfactor' (CV, coëfficient van variatie)

• gemiddelde glucose (HbA1c werkt per drie maanden en dit is een gemiddelde over kortere tijd)

• intensiteit hypo's (tijd in minuten onder een bepaalde waarde)

• aantal hypers (tijd in minuten boven een bepaalde waarde)

Door deze 5 waardes uit te zetten ontstaat een figuur in een web. Links is de waarde te zien van iemand zonder diabetes. Rechts voor iemand met type 1 diabetes en een insulinepomp, met in het geel de waardes voordat met een sensor werd begonnen en in het blauw de waardes na 12 weken sensor. Je ziet dat de waardes meer naar het groene gebied gaan en op welke factor nog verbetering kan worden gezocht.

Nu we steeds meer 'waardes' meewegen in een behandeling ben ik wel benieuwd of er lezers zijn die hier ideeën over hebben hoe dit te gebruiken. Laat ze ons weten op communicatie@diabeter.nl

Slecht nieuws en goed nieuws

Je kunt het feit dat nu ook schommelingen van invloed zijn als slecht nieuws ervaren. Maar zoals gezegd, de klok kan niet terug maar bedenk dat èlk kleine stapje vooruit in je regeling helpt! Ook zijn over de afgelopen jaren de resultaten en uitkomsten die we bij Diabeter volgen sterk verbeterd.

Gelukkig komen er steeds meer technische vernieuwingen. Zie daarvoor het volgende stukje over de ATTD 2019. We kunnen met nieuwe insulines, andere geneesmiddelen, technische hulpmiddelen, het makkelijker met elkaar contacten/spreken, betere kennis over de psychologische aspecten etc, etc steeds verder komen en stap voor stap verder, veiliger en gezonder naar de toekomst kijken. Daarvoor zijn nog hele stappen (denk alleen al over de vergoeding door zorgverzekeraars) te nemen, maar met gebruik van de juiste techniek, op het juiste moment voor de juiste persoon zullen we veel verder gaan komen.

Bibliografie

1. DCCTstudygroup. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The New England journal of medicine. 1993;329(14):977-86.
2. Beck RW, Bergenstal RM, Riddlesworth TD, Kollman C, Li Z, Brown AS, et al. Validation of Time in Range as an Outcome Measure for Diabetes Clinical Trials. Diabetes care. 2019;42(3):400-5.
3. Eny KM, Lutgers HL, Maynard J, Klein BE, Lee KE, Atzmon G, et al. GWAS identifies an NAT2 acetylator status tag single nucleotide polymorphism to be a major locus for skin fluorescence. Diabetologia. 2014;57(8):1623-34.
4. Vigersky RA, Shin J, Jiang B, Siegmund T, McMahon C, Thomas A. The Comprehensive Glucose Pentagon: A Glucose-Centric Composite Metric for Assessing Glycemic Control in Persons With Diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2018;12(1):114-23.